2013年年底，山东兰典生物科技股份有限公司(以下简称兰典生物)在10立方米发酵罐中成功完成丁二酸中试生产。现在即将完成万吨级生产线设计，预计今年年底投产。
2013年3月，兰典生物就发酵法生产丁二酸技术与中国科学院天津工业生物技术研究所(以下简称天津工生所)签订合同，当年底，已经过菌种交付、验收、中试，进入双方前期合作的最后阶段——产业化生产。
生物发酵生产丁二酸技术的实现，有着同样惊人的速度。2010年1月，张学礼研究员才通过中科院“百人计划”，到天津工生所从事相关研究，3年后就签订产业化合作协议。
工业生物技术是近十年来的全球热点之一，生物技术生产丁二酸技术快速研发转化的案例和经验，为促进我国新兴产业发展并提高产业国际竞争力提供支撑。
破解生物法密码
丁二酸是一种优秀的平台化合物，在化工、材料、医药、食品领域有着广泛的用途，被美国能源部列为未来12种最有价值的平台化合物之一。但是，目前丁二酸的生产主要是基于石油基苯为原料的化学合成路线，属于高能耗、高物耗、高水资源消耗、高污染的低端产业。
开发丁二酸绿色生物制造技术与石油基炼制技术相比能摆脱石油资源依赖，降低丁二酸生产成本，减少环境污染，实现绿色可持续发展，是目前国际生物技术产业的发展热点。国际上，荷兰DSM公司、美国Myriant公司、Bioamber公司、德国BASF公司及日本三菱化学公司等，已开发出微生物发酵法生产丁二酸的生物制造技术。
2010年1月，在美国佛罗里达大学工作4年多时间的张学礼回国，承担丁二酸绿色生物制造技术的科研攻关任务。由于掌握系统代谢工程的一整套技术体系，张学礼课题组以大肠杆菌为出发菌株，结合丁二酸合成途径的理性改造和菌株的进化代谢，很快就构建出一个高效生产丁二酸的大肠杆菌细胞工厂。
“突破的关键是用理性改造和进化代谢技术相结合来提高丁二酸生产能力。在进化过程中发现了一系列全新的关键突变，一方面能够提高细胞的还原力供给，从而提高丁二酸的糖酸转化率；另一方面，丁二酸合成途径的很多限速酶被激活，从而提高了丁二酸的产量和生产速率。”张学礼告诉《》记者。
课题组综合考虑丁二酸合成途径的能量供给、前体供给、氧化还原平衡，设计了最优的丁二酸合成途径，使丁二酸的糖酸转化率接近理论最大值(1吨葡萄糖能生产1吨丁二酸)。与国外已有技术相比，转化率具有明显优势。
为有源头活水来
2013年大年初八是春节后的第一个工作日，张学礼看到在天津工生所大门口等待的兰典生物公司总经理。
此前，该企业已和张学礼谈判过几轮。此次面访，兰典生物表现出了足够诚意。当时，几家企业都在争取天津工生所发酵法生产丁二酸技术。
“工业生物技术发展迅速，从资源环境角度来看，技术具有很大优势，所以，国际上也是如此，一旦有相关技术出现，后面立刻有一批企业追逐。”张学礼说，据估计，丁二酸未来的市场潜力每年将超过270万吨，产值达160亿美元/年。
张学礼本人有产业化的经验，他开发的发酵法生产L-丙氨酸技术转化给安徽华恒生物工程有限公司后，已经在国际上首次实现产业化生产。因此，对于选择成果转化合作伙伴，他有自己的考虑：第一，企业真正想把事情做大；第二，经济实力强；第三，有相关生产经验。
兰典生物的母公司是国内食用酒精前三强企业之一，并在美国纳斯达克上市。由于食用酒精利润很稀薄，企业迫切需要实现转型升级。
“这是最有诚意的一家合作企业，做事情也有魄力。”张学礼说，最终双方于2013年3月达成合作。5月，在天津工生所200升发酵罐完成实验室中试，兰典生物验收。随后企业建立中试生产线，10月开始中试。两个月后，中试成功。民营企业快速有效的执行力，使得产业化进程神速。
该公司预计在今年内建成万吨级的丁二酸产业化生产线，此后将扩大至年产50万吨丁二酸及年产10万吨PBS塑料的工业化生产线。建成后，预计年营业收入93.4亿元。
生物法生产丁二酸，能摆脱石油资源依赖，节能减排，同时能推动生物质农产品的应用。另外，生物法每生产一摩尔丁二酸还可以吸收一摩尔的二氧化碳，对提高经济质量具有很好的促进作用。这也是企业对工业生物技术追逐的原因之一。
产业升级推动力
开发非粮生物质原料发酵生产丁二酸技术能降低丁二酸的生产成本及其下游PBS塑料的制造成本，促进PBS塑料的推广应用。因此，丁二酸生产只是企业转型规划的第一步，兰典生物瞄准的正是PBS塑料这一潜力产业。
丁二酸和1,4-丁二醇聚合能得到PBS(聚丁二酸丁二醇酯)塑料，其是一种性能优良的生物全降解塑料。PBS塑料替代现有石油基塑料，是解决白色污染、推动产业升级的关键。
但是，PBS塑料推广多年，却收效甚微。甚至当初投资的企业，也由于赔本赚不来吆喝而不愿意生产，“现在中国PBS市场不到1万吨”。张学礼认为，PBS塑料推广难主要因为前体物丁二酸和1,4-丁二醇成本太高。
通过生物法生产丁二酸，每吨的生产成本相比化学法的1.4万元，已下降至1万元。“每吨生产成本要降到8000元以下，才有可能突破目前PBS市场替代的价格瓶颈。”张学礼预计，3年左右将能实现这一成本目标。
充分发掘利用微生物的潜力，开发低能耗、低物耗、低污染的先进生物制造技术，是传统制造产业升级改造的必由之路。
而对于科研院所在产业升级过程中所应发挥的作用，张学礼认为首先要选择有产业化应用的项目，“一旦确定，技术攻关的目标就是做成世界上最好的技术”。
和发酵法生产丁二酸技术转化一样，张学礼研究成果的产业化合作，从来都不是他主动去找企业。“与其花时间去找企业，告诉他们项目有多好，不如专心搞好科研，技术就算不是最好的，也是最好之一，企业自然会找上门来。”张学礼强调，要相信市场的力量，企业对技术指标自有判断。
然而，做出最好的技术，就需要科研人员不断提高技术能力，基础研发能力。张学礼坦陈，自己的基础科研能力是不足之处，和国际上最好的科研人员相比还有差距，“他们做很多原创性工作，即使偏应用的研究也能在《自然》《科学》上刊发相关论文”。
所有化学品都用生物技术实现，摆脱石油依赖是全世界共同的梦想。然而，目前能够通过工业生物技术替代的大宗化学品“掰着手指头能数出来”。更多基础、原创的研究需要突破，张学礼认为这点至关重要，需要多学科交叉。而每一次突破，都将带动产业升级经济发展。
