近日，中国科学技术大学教授肖卫华研究组和兆科药业（合肥）有限公司合作，利用酵母表达系统成功开发了一种治疗血栓的蛇毒蛋白药物的高效重组制备方法。该研究成果于7月6日在线发表在Scientific Reports上，第一作者为特任副研究员郭雨刚。
蛇毒抗血小板溶栓素Agkisacutacin（商品名：安菲博肽）为一种新型的GPIb靶向药物，上世纪90年代初由中国科大从皖南尖吻蝮蛇毒液中发现，具有高效抗血小板粘附、聚集的活性。兆科药业（合肥）有限公司于2014年完成了该药物临床II期研究。前期研究结果显示，“安菲博肽”具有显著的抗血小板粘附、聚集的效果，并具有出血倾向小、对血小板数目和功能没有影响、对凝血功能没有影响、免疫原性低等突出的特点，是目前唯一以GPIb为靶点并在临床研究中的抗血栓药物。
尽管“安菲博肽”在临床研究中表现出了良好的成药性及安全性，但因早期研究开发一直采用天然蛇毒生化提取的方法，存在着潜在安全风险及自然资源限制的问题。为此，兆科药业（合肥）有限公司与中国科大合作，开展基因重组蛇毒抗血小板溶栓素的开发研究。目前，已获得高效表达酵母菌株，建立了中试规模发酵生产工艺和质量控制标准。研究结果显示，基因重组蛇毒抗血小板溶栓素与其天然提取物有高度相似的理化特性及生物活性。基因重组蛇毒抗血小板溶栓素不仅有效解决了自然资源限制的问题，显著降低生产成本，更可解决生化提取方法的潜在安全问题。
该项研究工作得到了国家自然基金、安徽省自然基金、校青年基金以及兆科药业等项目的支持。
天然提取Agkisacutacin与基因重组Agkisacutacin生产工艺对比
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中国科学家尝试用酵母生产溶血栓药物
将毒蛇基因转入酵母中能得到什么？根据近期的一项研究，使用转基因工程改造的酵母，现在中国科学家可以合成蛇毒的成分，进一步分离纯化可以作为溶血块的药物。这个方法一旦进入规模化生产，那么每年将有一万五千条毒蛇避免被残杀取毒液。
在野外环境中，有一种名为五步蛇（Agkistrodon acutus）的毒蛇非常致命。就如同这种毒蛇的名字一样，被蛇咬过之后，猎物在几步之内便会丧失行动能力。但是，这种毒蛇的毒液中有一种蛋白质（agkisacutalin）却有着神奇的功效。这种来自毒蛇的蛋白可以作为非常好的抗凝血剂。当人体中存在血块或者血栓的时候，人体会出现中风或者心脏衰竭，这种蛋白正好能够溶解血块或者血栓，进而减轻症状，并且毒副作用非常小。很遗憾的是，现在还没有太好的办法能够有效地提纯这种蛋白，只能使用传统的取毒液的方法。
来自中国科学技术大学的科学家们，通过一种基因改造的酵母（ Pichia pastoris），使其能够表达毒蛇的蛋白agkisacutalin。毕赤酵母作为一种非常常见的模式生物，不仅在生物界用处很大，而且也常常被作为食品的添加剂。研究者们敲除了酵母中的两个基因，并用毒蛇的蛋白基因替换。在室温情况下，通过优化发酵条件和选择好的菌株，研究人员发现了一株效果非常好的酵母菌株。利用这个菌株的发酵，酵母可以合成来自毒蛇的蛋白agkisacutalin，在培养基中，蛋白浓度能达到100mg/L，而且这些蛋白还有很好的生物活性。
在中国，酵母的生物安全性已经通过了审核，因此未来可以继续优化条件获得大量的抗凝血蛋白。尽管现在的实验还在实验室阶段，但是理论上已经可行。需要进行规模化生产可以基于这种菌株，并设法继续优化发酵条件，提高产量。这个课题组已经和一个生物公司开始了合作，可能会最终将酵母合成的溶血栓蛋白带入市场
