1. 真菌性疾病
抗肿瘤化疗药物、具有免疫性能的单克隆抗体、免疫抑制剂类药物、广谱抗菌药等药物的使用都会影响人体内微生物群落的均衡，诱发免疫系统紊乱。此时，某些真菌就会趁虚而入，导致真菌感染。
据估计，地球上存在着多达500万种真菌，据载大约300多种会导致人类患病，仅有20-25种真菌会经常导致疾病，如图表1所示。大多数真菌感染不会在人际间传播，也不会影响健康的个体。但是，在一些欠发达国家和地区，那些侵略性的真菌病会成为公共卫生问题，比如在HIV大爆发的21世纪初期，每年大约会发生100万例隐球菌病，其中大约60万例会导致死亡。
表1 常见的侵染性真菌疾病及治疗策略
面对新发的侵染性真菌感染的挑战，临床医生也制定了一系列策略应对。首先，医生会将感染患者分为不同的危险等级，有利于诊断、预防、经验治疗和早期治疗上更加明确和集中。其次，诊断工具发生了根本性的进步，借助基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（matrix assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry ，MALDI-TOF MS）、PCR 和 T2 MRI等先进技术，以及基因测序技术的飞跃，临床上可以快速、精准地鉴别出侵染性真菌的种属。另外，生物标记物在真菌感染的早期诊断和治疗上意义重大，比如，血液或组织液中β-D-葡聚糖（β-D-glucan）、半乳甘露聚糖（galactomannan）和甘露聚糖（mannan）的水平已被证实有很大的潜能成为检测真菌感染的标志物。第三，有许多类型的抗真菌感染治疗指南可以借鉴，医疗系统和临床医师就可以去参照那些成功的治疗案例进行实践。最后，抗击真菌感染引起的疾病，最重要的就是继续开发新一代药物，并合理地使用老药。
2. 常用的抗真菌药物
过去几十年来，对于很多浅表真菌疾病（superficial mycoses），许多局部用药稳健发展，基本实现了控制常见感染的目的；与此相反，对于那些需要系统治疗的侵染性真菌疾病（invasive mycoses），目前仅有有4类主要药物——多烯类(polyenes)、氟胞嘧啶类（flucytosine）、唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）。如图1所示。对于抗真菌类药物，一个显著特征就是能够抑制真菌的生理机制，而不对宿主细胞产生损害。
2.1 多烯类（polyenes）
多烯类抗菌药发端于1950s，以多烯两性霉素B脱氧胆酸（polyene amphotericin B deoxycholate）的获批为标志。两性霉素B被改造生脱氧胆酸盐和其他水溶性盐类，尽管带有不小的毒副作用，多烯两性霉素B成为最具潜力、最广谱的全身性抗真菌药物，在当今的临床治疗中扮演着重要的角色。多烯类药物可以穿透真菌的细胞膜，破坏膜内的麦角固醇（ergosterol），它同时也能破坏宿主细胞膜内的胆固醇（cholesterol），引起毒副反应。在1990s中期，两性霉素B被改造成脂溶性结构，比如AmBisome和amphotericin B lipid复合体，这大大降低了药物毒性，尤其是降低了肾功能紊乱的情况。
2.2 氟胞嘧啶类（flucytosine）
氟胞嘧啶是嘧啶类似物，在1960s获批用于特定情形下的抗真菌治疗，比如联合多烯类药物治疗隐球菌性脑膜炎（cryptococcal meningitis）。因为极易引起耐药性问题，氟胞嘧啶很少单独使用。在胞嘧啶脱氨酶（cytosine deaminase）的作用下，氟胞嘧啶转变为毒性物质5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），它可以干扰DNA和RNA的代谢。人体内不含胞嘧啶脱氨酶，因此可以避免药物的毒性伤害。
2.3 唑类（azoles）
在1970s末，唑类药物成为治疗侵染性真菌感染的一线药物。唑类药物通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（lanosterol 14α-demethylase）来阻断麦角固醇的合成。14α-去甲基化酶是真菌细胞膜上的主要靶点，而宿主细胞并没有此结构。第一代抗真菌的唑类药物是静脉注射药物咪康唑（miconazole）和口服药物酮康唑（ketoconazole）；第二代唑类药物扩大了抗菌谱、提高了安全性和改进了药代动力学性质，比如氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconazole）；随着研究的深入，目前第三代唑类药物在各项性能指标上更进一步，比如伏立康唑（voriconazole）、泊沙康唑（posaconazole）和艾沙康唑（isavuconazole）。目前抗真菌感染的治疗存在一个重要的共识，广谱抗菌药一般用于预防、提前防治。唑类抗真菌药物广泛用于重大疾病的手术过程中，有效避免了感染，降低了死亡率。
2.4 棘白菌素类（echinocandins）
棘白菌素类药物出现于2000s早期，药物抑制1,3 -β-葡聚糖合成酶（1,3-β-glucan synthase），阻止真菌细胞壁的形成。哺乳动物不具有此结构，保证了药物的安全性，因此棘白菌素类药物在医院中经常使用。过去十几年来，因为抗菌的广谱性、较低的药物互相作用以及相当的安全性，这三个药物获得了成功，分别是卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）和阿尼芬净（anidulafungin）。
图1 当前常见的抗真菌药物及其发展历程
从疗效和安全性来看，每一类药物都有优点和缺点。药物的缺陷主要靠侵染性真菌感染死亡率来判断。比如侵染性念珠菌病的死亡率大约在40%；侵染性阴球菌病的死亡率大约在20%-30%；过去十几年，侵染性曲霉病的死亡率下降至20%左右。
摘要
目前，由于HIV以及其他原因，免疫力低下人群的数目在增多，导致侵略性真菌感染在全球蔓延。当前常见的抗真菌药物——多烯类（polyenes）、氟胞嘧啶类（flucytosine）、唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）在治疗真菌感染上疗效显著。尽管如此，这些抗真菌药物还是存在着诸多局限，比如，脱靶毒性（off-target toxicity）以及耐药性真菌的涌现。新的需求呼唤新一代抗真菌药物。本文试着回溯抗真菌药发展历程，介绍药物的靶点、化学结构以及治疗策略，同时汇总分析当下抗菌药的研发情况，介绍一些新通路，新靶点。
1. 抗真菌药物的新需求与研发所面临的问题
首先，目前的治疗药物大大改善了治疗现状，但由真菌感染导致的死亡率高居不下；其次，目前的药物存在治疗周期长的弊端，由此可能导致各种并发症，以及耐药性问题，临床呼唤起效更加迅速的药物；第三，对于那些新发的，强耐药性的病原真菌，比如Lomentospora、prolificans和Candida auris，临床需要更加广谱的抗真菌药物。第四，制定新的联合用药策略可以提高治疗效果，降低耐药性；第五，耐药菌株不断被发现，尤其是抗唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）药物的菌株；第六，药物的安全性问题应当谨慎对待，一般使用系统性抗真菌药物的患者身体比较虚弱，难以承受药物带来的副作用。另外，一般危重病人还会使用其他类药物，要关注药物间的作用问题（drug–drug interactions）；最后，抗真菌药物在临床试验中也会遇到一系列的障碍。
以上所说的需求与困难，需要全体制药人的努力进行解决。在抗真菌类药物研发过程中，有些核心点需要明确，如表1所示。
表1 真菌药物开发注意事项
2. 新靶点与在研药物
2.1 新靶点
抗真菌药物有很多，主要的作用部位包括：真菌所特有的细胞壁与细胞膜、真菌代谢过程、DNA的合成、线粒体功能和应激反应。抗真菌药物的作用靶点如图1所示，深蓝色的长方形框表示上市药物，浅蓝色的长方形框表示在研药物，我们可以看到，已上市的药物作用靶点主要在细胞壁、细胞膜以及DNA的代谢上；在研药围绕这些传统靶点的同时，还开拓了代谢通路靶点、线粒体上的靶点、内质网上的靶点和应激反应靶点。图1形象地标出了各类药物的靶点。
图1 抗真菌药物靶点分布
图1中的一些缩写：乙酰辅酶A合成酶1（Acs1, acetyl-CoA synthetase 1）；二氢乳清酸脱氢酶（Dhodh, dihydroorotate dehydrogenase）；高渗透压甘油（HOG, high-osmolarity glycerol）；热休克蛋白90（Hsp90, heat shock protein 90 ）；异柠檬酸裂合酶（Icl, isocitrate lyase）；3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（Pdk1, 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1）。
2.2 在研药物
目前，比较新颖的靶点包括：钙调磷酸酶（Calcineurin）、鞘酯类合成（Sphingolipid synthesis）、 RAS通路、海藻糖（Trehalose）等，这些靶点的作用机制正在被深入研究，围绕着新靶点的抗真菌药物也正在研发中，如表2所示。
3. 总结
当前的治疗手段在应对侵染性真菌感染大范围传播的风险上已有很大提高，但在整个患病群体的诊治上仍有很多不足。为应对疾病防治的新要求，新药开发需要关注四个方面：
第一，对真菌的信号通路、靶点和代谢机制进行基础性的研究，就会催生新的抗真菌类药物；第二，抗真菌药物和免疫治疗发展相结合，可以形成新的抗真菌治疗方案；第三，对当前的药物进行优化改进；第四，从那些获批治疗其他适应症的老药中，筛选出具有抗真菌活性的药物。
表2 新靶点抗真菌药物研发管线
