利用基因组工程技术改良多拉菌素工业菌株
多拉菌素因其抗寄生虫能力强、疗效好、残留低,成为目前全球最好的抗寄生虫药之一。但是目前全球只有辉瑞独家生产,中国均从辉瑞进口,价格昂贵。
中科院上海生科院从2004年开始与浙江海正药业集团公司合作,利用基因组工程技术改良除虫链霉菌,在除虫链霉菌基因组操作技术和基因工程技术方面实现了多项创新,并且利用质粒为标记的基因组改组技术提高了基因工程菌的产素能力,已经完成5吨、30吨大罐发酵,2009年7月的发酵单位约1200mg/L,达到了大规模工业生产的水平,产品已取得国家药品新药证书和药品生产批件。双方还将开展合作,对多拉菌素、多杀菌素、泰乐菌素、尼莫克丁、卑霉素、奥丽斯它等重要的药物工业生产菌株进行遗传改良。
2004年,长期从事放线菌基础研究的覃重军研究员通过引荐参观我国大型制药企业浙江海正药业集团公司时,公司董事长兼总经理白骅提出了公司急需多拉菌素生产菌株,希望我所帮助研发的想法。
课题伊始,覃重军指导学生参照文献中 “正调控基因可以大幅度提高模式菌中抗生素的发酵效价”的报道,将多个正调控基因导入工业菌株,结果发现竟然都没有明显的效果,感到理论与实际的巨大差距。抱着坚定不移的科学信念,覃重军将课题组夏海洋、党福军、徐晴雨等学生集中起来,与浙江海正生物技术中心的王海彬、黄隽等开始了产学研联合攻关。经过大量而艰难的探索,多拉菌素项目组成员建立和发展了先进的基因组工程技术和合成生物学技术,建立了新的基因组改组技术,并相继在2006年和2008年获得中科院创新方向性项目和科技部863计划的支持。先进的技术体系和充足的资金保障,使联合攻关小组终于实现了既定目标,获得了具有自主知识产权的多拉菌素高效工业菌株。
在完成多拉菌素项目的同时,覃重军课题组还与浙江海正王海彬课题组再次利用创新的技术,大幅度提高了另一个药物尼莫克丁的发酵效价,也达到工业生产的水平。
2004年,长期从事放线菌基础研究的覃重军研究员通过引荐参观我国大型制药企业浙江海正药业集团公司时,公司董事长兼总经理白骅提出了公司急需多拉菌素生产菌株,希望我所帮助研发的想法。
课题伊始,覃重军指导学生参照文献中 “正调控基因可以大幅度提高模式菌中抗生素的发酵效价”的报道,将多个正调控基因导入工业菌株,结果发现竟然都没有明显的效果,感到理论与实际的巨大差距。抱着坚定不移的科学信念,覃重军将课题组夏海洋、党福军、徐晴雨等学生集中起来,与浙江海正生物技术中心的王海彬、黄隽等开始了产学研联合攻关。经过大量而艰难的探索,多拉菌素项目组成员建立和发展了先进的基因组工程技术和合成生物学技术,建立了新的基因组改组技术,并相继在2006年和2008年获得中科院创新方向性项目和科技部863计划的支持。先进的技术体系和充足的资金保障,使联合攻关小组终于实现了既定目标,获得了具有自主知识产权的多拉菌素高效工业菌株。
在完成多拉菌素项目的同时,覃重军课题组还与浙江海正王海彬课题组再次利用创新的技术,大幅度提高了另一个药物尼莫克丁的发酵效价,也达到工业生产的水平。
海正药业将于2010年开始生产多拉菌素,预计年销售收入6亿元,利税总额1.8亿元。本项目的成功实施,是我国利用基因组工程构建和改良抗生素工业生产工程菌株的第一例,对于利用基因操作技术提升我国抗生素大型企业的竞争力具有重要意义。
新型乙肝疫苗——汉逊疫苗的大规模分离纯化
目前,接种乙肝疫苗仍然是预防乙型肝炎最经济、最有效的手段。华兰生物工程股份有限公司与中科院过程工程研究所合作开展新型乙肝疫苗——汉逊疫苗的大规模分离纯化研究。
乙肝疫苗分离纯化新工艺与同行工艺相比较,发酵水平提高了10倍(≥300μg/mL发酵液);分离纯化时间仅35小时(国外至少50多小时),产品回收率提高50%以上,成本降低30%,产品免疫效果比现有疫苗提高了20%,已经获得了新药证书。另外,传统疫苗采用氢氧化铝为佐剂,免疫效果不好,铝在人体内积累会影响健康。过程所马光辉研究员发明的微孔膜乳化技术可以制备不同尺寸范围、尺寸均一的聚乳酸微球,在包埋了乙肝表面抗原后成为微囊化的乙肝疫苗。从不同粒径的PLA微球诱导小鼠脾细胞特异性刺激分泌INF-γ的细胞数来看,粒径350nm微球疫苗远远优于使用铝佐剂的商品疫苗。
本项目总投资1.2亿元,第一期建设规模为1000万人份,建设期为2年。预计年销售收入为2.6亿元。
病毒性肝炎系列诊断试剂盒的产业化
乙肝、丙肝防治是国家重大传染病防治专项的重要内容。肝炎的防治迫切需要新型分子诊断试剂,通过高敏感度的检测技术实现早期诊断、筛查潜在传染源和进行定量分析,并以判断治疗终点、判断免疫应答和疾病转归来监测抗病毒治疗效果。
中山大学达安基因股份有限公司与中科院广州生物医药与健康研究院合作开展HBV/HCV新型分子诊断试剂的临床应用,应用高敏度定量免疫分析技术取代ELISA技术,开发第二代HBV/HCV核酸定量诊断试剂。达安基因已经建立起基于TRFIA技术和FQ-PCR技术的产品化技术平台,自主研发出时间分辨荧光免疫分析仪等仪器系统。合作双方还致力于解决TRFIA-乙肝和FQ-PCR等方面的关键技术问题。
病毒性肝炎系列诊断试剂盒国产化和规模化将促进高端检测技术的推广和应用,降低医疗费用,实现巨大的经济效益。项目建成后,生产能力可达640万人份/年。
系列新型高效病毒生物农药
目前,公司已有四项成果通过科技成果鉴定,八种产品取得了农药登记证书,600亿PIB/克棉铃虫核型多角体病毒水分散剂已在新疆棉区推广应用300多万亩次,并在巴基斯坦获得登记。系列新型高效病毒生物农药高技术产业化项目全部建成后,将年产新型高效生物农药原药10吨,水分散粒剂制剂45吨,悬浮剂制剂65吨,可使用面积5000万亩次。
山东瀚霖长链二元酸项目
山东瀚霖生物技术有限公司于2009年3月加入中科院生物产业科技创新联盟,一年的时间里,企业以中科院为技术依托,以生物产业科技创新联盟为资源纽带,以长链二元酸项目为产业基础,加快项目工作的推进步伐,各项工作取得了突破性的进展。目前,山东瀚霖稳步开拓市场,销售势头一路迅猛增长,3月,第一批出口产品发往日本、德国、美国,这标志着山东瀚霖已经成功打开了国际市场的大门。同时还与国内多家著名的标志性长链二元酸用户签订了供销合同。山东瀚霖自2009年9月份至今,共实现利税4700余万元。从目前的市场调查和销售情况来看,国内外对长链二元酸产品的需求量远远大于我们的预测,并且正以每年20%~30% 的速度递增,市场前景非常广阔。
经过一年多时间的摸索,我们认为,依托联盟加强产学研合作是企业创新能力不断提升的有效途径,联盟成员资源共享、互惠互利是联盟框架下的优势所在,也是推动中小型企业不断发展的强大助力。在企业发展过程中,充分发挥自身的优势,通过联盟协调各级政府、科研机构、金融机构等诸多方面的资源,互相结合成为相关产业链条,扩散成长为生物产业大树,可实现资源最大程度的共享。通过联盟这个平台,可以整合各方优势资源、实现联盟成员之间广泛的联动效应