青岛日报/青岛观/青报网讯 青岛药企康立泰药业有限公司自主研发的国家生物一类新药——重组人白介素12注射液近期获得国家食品药品监督管理总局颁发的《药物临床试验批件》，批准其开展“治疗肿瘤放化疗后白细胞和血小板减少症”的临床研究。这标志着我市在新药研发和创新领域取得了重大进展，实现了青岛本土研发生物一类新药临床批件零的突破。
重组人白介素12注射液是由国家“千人计划”专家及评审专家、“泰山学者”赵毅及其团队独立研发的细胞因子类创新药物，是国内首个能够用于肿瘤放化疗后全血象恢复的治疗性药物，也是首个可以有效预防和治疗急性放射病并显著提高生存率的药物，通过保护骨髓造血微环境，全面恢复肿瘤患者因放化疗治疗造成骨髓抑制而产生的白细胞、血小板下降，延续患者的治疗周期，提高患者的生活质量。同时，该药物还可以增殖和活化T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞，达到调节免疫，抑制肿瘤生长、扩散和转移的治疗作用。
据了解，这种药物目前在全世界范围内均未有销售，是真正拥有独立自主知识产权的原研药、一类新药。目前，中国近18.9万个药品批准药号中，95%以上均为仿制药，完全拥有自主知识产权的创新药只有30余种。自2011年成立至今，康立泰药业有限公司一直致力于国家生物一类新药重组人白介素12注射液的研发。2017年5月，该项目通过公开择优，获得由国家科技部、卫计委、发改委、财政部等共同组织的2017年“十三五”国家“重大新药创制”科技重大专项立项。该药品上市后，预计将造福百万肿瘤患者，撬动至少10亿元的庞大市场，成为肿瘤免疫治疗领域的重磅药物，并有望率先在该药品的研发领域实现与发达国家“并跑”甚至“领跑”。（记者 孙欣）
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康立泰药业自主研发的重组人白介素12注射液正式获准进入临床研究阶段。这离康立泰公司成立已过去了六年。
2011年，美国南加州大学肿瘤中心研究员、博士赵毅带着其对细胞蛋白质功能的新发现和已获得的中国专利使用权只身回到青岛，创办了康立泰药业有限公司，开始了重组人白介素12注射液的研发。
六年来，康立泰攻克了一个个难关，把实验室的研究成果转化为新药创制，不仅实现了公司创业的阶段性胜利，也成为了搅动青岛生物医药产业发展的一股力量；不仅是我市生物药创新的一个范本，也给青岛生物医药产业拓展出了全新的可能。
六年专注 实现青岛“零的突破”
国家生物一类新药，按照国家食品药品监督管理总局的相关标准，是指未在国内外上市销售的生物制品。换句话说，这类药品具有非常高的创新性，不仅是我国生物药品创新的最高水平，也是国际生物药品创新的最高水平。
重组人白介素12注射液就属于这种药物。它是一种辅助肿瘤治疗的生物药，由从细胞中提取的一种蛋白质经过一系列工艺流程制作而成，是国内首个能够用于肿瘤放化疗后全血象恢复的治疗性药物。“肿瘤患者放化疗后会出现白细胞和血小板下降，使用重组人白介素12注射液可以实现白细胞和血小板的同步恢复，即全血象恢复。目前市场上的药物只能恢复单一血象，即白细胞和血小板其中之一，若要恢复全血象必须同时使用多种药物，这对患者来说，不仅拉高了治疗费用，也会带来成倍的副作用。”赵毅说，不仅如此，重组人白介素12注射液在工艺开发上也取得了突破，目标蛋白质的提取量达到其他药物的30多倍，可以极大提高产量。
更少的药物使用量，更高的产量，最终受益的将是患者。赵毅说，以目前预计的上市销售价格算，患者使用重组人白介素12注射液进行一个疗程治疗的费用将只有使用其他药物的四分之一。这些突破给这款药物带来了广阔的市场前景。据康立泰测算，按照目前我国肿瘤患者的数量计算，假设初期只有5%的患者使用该药物，能撬动至少10亿元的市场。若未来有20%-30%的患者使 用，将撬动至少30亿元的市场。
若重组人白介素12注射液的产业化落地青岛，如此庞大的市场将为青岛带来至少10亿元的产值。
在康立泰的实验室里，重组人白介素12注射液的最终产品呈装在一个个小小的针剂瓶中，这些看起来与普通注射液产品没有任何区别的小瓶是赵毅和她的团队六年来不断攻坚克难的成果。
2011年，当赵毅回到青岛时，带回来的只是一个实验室中的新发现。“在大学里做研究的时候，发现了细胞中的一种蛋白质具有恢复全血象的功能，取得了该发现的中国专利使用权后，我决定回青岛进行成果转化。”赵毅说。
但是，一个新的发现，最终转化成为功效稳定、可靠的医疗用药物，其间的道路却绝非坦途。如今，重组人白介素12注射液获准进入临床研究，标志着它进入了上市前的最后阶段。用六年的时光走到这一步，赵毅说每一天都记忆犹新。
按照国家对新药申报临床的要求，新药在获准临床前，不仅要完成一定数量的动物学试验和药效、毒理、药理试验，还必须在申报临床前完成连续3个批次合格药品的生产。在康立泰的实验室里，重组人白介素12注射液的核心生产步骤在三间不大的房间内就可完成。实验室工作人员告诉记者，药物生产流程并不复杂，从细胞库中取出细胞，经过细胞种子培养、细胞发酵、细胞纯化等步骤就可以灌装为最终产品。但是，正所谓“大道至简”，这样“不复杂”的生产流程却是康立泰研发团队六年来通过一次次无比“复杂”的试验最终得来的。
因为开发一类新药就是闯入一片“无人区”，意味着过程中一切与核心技术相关的操作都没有先例可循。赵毅告诉记者，重组人白介素12注射液的工艺开发要解决的关键问题有三个：如何令细胞分泌出更多目标蛋白质、如何提取才能获得高纯度的目标蛋白质、如何保持药物在不同环境条件下都能稳定发挥药效。“要解决这三大问题，研发团队需要从每一个细节入手。选择哪种细胞株建立细胞库，细胞种子培养多长时间，细胞发酵所需各种物质分别添加多少、细胞发酵多少天最合适、提取目标蛋白质该使用哪种填料……”赵毅说，所有这些都需要研发团队不断尝试、充满信念、坚持向前。
康立泰研发总监黄冰对此印象极为深刻。“在开发纯化工艺时，我们需要在30多种填料中找到对我们的目标蛋白质结合力最强的。这个过程，我们用了半年时间。因为我们不仅要找到适合的填料，还要确保这种填料适合规模化生产，能将生产成本维持在一定水平。”黄冰解释说，蛋白质需要结合在填料上，才能从培养液中分离出来。“记得有一次，我们按照理论条件试一种填料，但是并不成功，我们反复尝试，最后终于在不按理论的条件下获得了成功。”黄冰表示，自此，他对药物创新有了全新的认识。
赵毅说，每一种生物药都有自己的特点，因此需要开发出适合自己的工艺。康立泰研发团队不仅开发出了一整套工艺流程，还不断对其进行优化，至今，公司在该药物生产工艺方面也已取得了多项专利，令药物的纯度和产量实现了双提高。
从0到1 趟出一条产业之路
“重组人白介素12注射液获准临床，不仅是康立泰创业路上的里程碑，也是青岛生物医药产业的一个标志性成果。完全由本土自主研发的国家一类新药获得成功，在业内能起到很好的示范作用，一方面引起各方对我市生物医药产业的更多关注，促进产业发展，另一方面逐渐带动更多企业进行新药研发，增强产业创新活力。”对重组人白介素12注射液研发进度持续关注的国家海洋局重点实验室副主任缪锦来表示。
不只是缪锦来，近年来，青岛其实一直高度关注生物医药产业的发展。重组人白介素12注射液作为创新程度最高的生物一类新药，其研发自落地青岛以来受到了政府相关部门的重视和支持，令药物的研发得以更加顺畅。
公司相关负责人告诉记者，公司在申报国家“重大新药创制”科技重大专项时，市科技局积极协助。“申请国家专项，需要地方政府承诺给予配套资金支持，科技局不仅为我们的项目盖章推荐，还争分夺秒地协调财政等各方力量，对我们申报成功起了重要作用。”该负责人表示，重组人白介素12注射液项目既是国家一类新药，又获得了国家“重大新药创制”科技重大专项立项，因此得以享受国家新药审批“绿色通道”，其获得临床审批的时间大大缩短。申报材料提交后，省食药监局只用了约一个月就完成了相关核查，国家食药监局只用了五个月就完成了最终审批。而以往，一款新药从申报到最终获批至少需要一年。康立泰所在的高新区也一直对该项目高度关注，为赵毅提供了人才公寓和专项资金支持。同时，该项目先后入选青岛“人才特区”项目、青岛市企业技术创新重点项目、青岛市战略性新兴产业培育计划、山东省重点研发计划等十余个项目。
据市科技局相关负责人介绍，我市近年来加大了对生物医药产业创新的科技支持力度。“搭建服务中小企业的生物医药公共服务平台，建成并运营海洋生物医药创新中心，引进创新人才，为符合奖励标准的高端人才提供资金支持，为企业提供重大项目立项支持。”该负责人表示，其中，海洋生物医药创新中心是岛城规划的创新中心中首个建成的，该中心的运营模式转变以往由政府主导科技计划项目管理的传统方式，将项目立项权和资金分配权下放给创新中心建设牵头单位，简化了办事流程，令企业和项目可以更快受益。
很大程度上，正是政府营造的良好服务环境，坚定了康立泰在青岛持续发展的决心。青岛医药产业特别是生物医药的基础还很薄弱。大企业、科研机构数量较少，人才相对匮乏，配套体系也很不完善。康立泰刚进入青岛时就有着切身的感受，但赵毅却没有因此退缩。她告诉记者，公司创办时，人才招聘就是个大难题。当时，赵毅提出的要求是“硕士毕业生、有生物学经验或药厂从业经验”，但是，这些在她看来十分基本的要求，却很少有应聘者完全符合。没有现成的人才，那就自己培养。六年间，赵毅既完成了药物研发，还培养出一支高素质的研发队伍。“公司最初招聘的几乎都是刚刚走出校园的毕业生，没有新药开发的相关经验，但是，六年间所有员工一起成长，研发团队完全具备了研发一种生物新药的能力，以后可以胜任其他药物的研发。”赵毅颇为自豪地说。
产业体系不健全，那就尽力“添砖加瓦”。赵毅介绍，从事新药研发的小微企业由于规模和资金有限，通常需要与相关的专业公司或机构合作完成新药研发过程中的一些环节，但是，这些相关配套体系在青岛却几乎是一片空白。前几年刚刚起步时，康立泰的工艺研发都不得不由研发团队与南京的一家公司合作完成，这无形中增加了企业药物创新的成本。为了改变这一点，康立泰在扩大规模后，就立即开始利用自己的实验室为其他企业提供药物研发的部分配套服务，希望成为业内的先行者，为改善岛城产业环境出一分力，也希望自己的坚持和成功能为岛城生物医药产业发展带来更多新生力量。
同时，康立泰研发的进程也为青岛的相关高校搭建了新的合作平台。青岛大学基础医学院药理学系博士生导师王春波说：“研发过程中，青岛大学参与了很多业务交流，从做药的角度给康立泰提出了一些中肯的建议，如应该完成哪些动物试验、如何进行药理学测试等。我们还帮助调整了康立泰国家 ‘重大新药创制’科技重大专项的研究计划，令申报更加顺利。”这种合作，也为青岛在医药领域产学研更好的协同积累了新的经验。
未来可期 青岛的产业环境会越来越好
拿到批件进入临床，如今的康立泰距离成功，只差临门一脚。
在研发难度高、风险高、投入高、周期长的药物创新领域，康立泰无疑是幸运的。但一路走来，赵毅感慨颇多。虽然研发的困难多到难以计数，但她说这六年来最头痛、最花精力的却是融资的过程。
赵毅告诉记者：“记得有一次去上海，早晨5点就要起床坐高铁赶到杭州，谈一家，中午来不及吃饭，马上返回上海，再谈两家，一直到晚上回到酒店才吃上饭。”她回忆说，那段时间一天最多要见六家公司，马不停蹄各处跑，微信运动步数第一次突破了两万步。
奔波的劳累还在其次，最让她痛苦的是国内风险投资面对创新药研发时的保守投资意识。“很多投资方不愿意将资金投在回报周期长达十余年的创新药研发领域，他们更倾向于投资回报周期短的项目。在向投资人介绍项目时，很多投资人会问‘一年能获利吗？能获利多少？’而且，创新药物研发时间长，在上市之前存在很多不确定因素，投资风险高，但很多投资人倾向于稳妥，他们会担心自己的钱‘打水漂’。”
一款新药从最初研发到最终上市，至少需要十年时间，平均研发费用以十亿元计。在获批临床之前，药企需要完成动物学试验、药效学研究、毒理学研究、工艺研发等，同时还要建实验室、购买试剂、支付人工费用。获批临床后，不仅进行三期临床试验要支付病人费用、医院费用，还要开始工厂建设。我国目前只有30余种完全拥有自主知识产权的创新药，这种尴尬现状之所以产生，除了研发水平的差距之外，整个资本市场对这一领域的 “无视”不能不说是一个重要原因。
“要培育更多创新性药物，一定少不了风险投资的支持”，赵毅说，“创新药研发是一个长期的过程，对没有其他业务支持的小企业来说，药物正式上市前企业几乎没有任何收入，只能依靠风险投资。反过来，如果没有风险投资的支持，很多实验室中的新发现就只能是一个停留在纸面上的专利，而无法成为一款能造福患者的创新性药物。”赵毅表示，希望重组人白介素12注射液成功获批临床能引起更多投资人和机构对创新药研发领域的关注。
赵毅的“痛点”，也恰是青岛关注的“焦点”。就在不久前刚刚发布的 “双百千”计划中，记者了解到，按照“一业一策”的思路，青岛对医药产业扶持的重点之一就是融资环境的优化。
探索建立产业发展基金，鼓励支持医药科技产业化转化，促进新品种引进落地、上市；鼓励银行通过信用贷款、担保贷款、抵押贷款和知识产权质押贷款等方式支持医药制造业发展；引导银行业金融机构进一步完善信贷准入标准，对有竞争力、有市场、有效益的优质医药企业加大信贷支持；充分运用我市已设立的各类股权投资引导基金，吸引社会资本加大投入，着力增强医药产业竞争优势；推动医药企业上市融资及发行债券、短期融资券，开展项目融资、产权置换、股权质押多种融资渠道；鼓励大企业开展产业链融资，引导金融机构创新金融产品和服务，大力发展应收账款融资，改进完善应收账款质押和转让、融资租赁、存货和仓单质押等登记服务……诸多新举，已紧锣密鼓地推进实施。
另外，我市相关部门也正在研究对创新性药物进行分阶段扶持的具体政策，按照临床前研究、临床一期研究、临床二期研究、临床三期研究、产业化等成果转化的不同阶段，给予有针对性的资金支持，以加速科研成果转化。
这些举措，让赵毅对未来更有信心。“相信随着这些创新举措的实施，青岛生物医药产业发展的环境会越来越好，根植青岛的康立泰也一定会成长得更快、发展得更好。”她说。
