目前，针对该病，还没有有效、可靠的治疗手段。世界范围内，除了少数发达国家，例如：美国、英国、韩国、日本等发达国家，依靠“扑杀Stamping out”的政策控制口蹄疫外，大多数的国家仍然依靠种群计划免疫，配合消毒等措施来控制此病。但由于口蹄疫病毒在自然和有免疫压力的条件下，均易发生基因变异，导致疫苗的免疫效力下降。因此，高效、安全、稳定的口蹄疫疫苗成为控制口蹄疫疫情的关键技术条件。
疫苗在传染病的控制过程中，起着至关重要的作用。口蹄疫是一种高度接触性的烈性动物一类传染病，中国采取政府强制干预的政策来防控口蹄疫疫情，疫苗也就成为最重要的一种工具。随着科学技术的不断发展，疫苗的研发技术手段、生产工艺、配套检测方法等也得到不断优化、更新。本文即对口蹄疫的疫苗研究进展做以综述，包括弱毒疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗、病毒活载体疫苗、转基因植物疫苗、灭活疫苗，重点讲述灭活疫苗。
1 弱毒疫苗
在口蹄疫的研究中，自20世纪50年代开始，就有研究者开始研发FMDV弱毒活疫苗，但之后由于技术的限制，导致毒株在模式动物体内驯化困难，同时RNA病毒在宿主体内极易由于基因突变导致毒株的反强等情况。因此，经过近20年的探索后，关于FMD的活疫苗也就逐步退出历史舞台。目前，世界范围内，仅个别国家仍使用口蹄疫弱毒活疫苗，中国禁止研发、生产口蹄疫弱毒活疫苗。
2 亚单位疫苗
所谓的亚单位疫苗就是利用基因工程手段，将口蹄疫病毒主要免疫原性蛋白，在原核或者真核细胞中外源表达，通过纯化的方式获得相对纯化的抗原。早在1975年，研究者Bachrach就亚单位疫苗进行了尝试，其尝试将VP1蛋白分离，之后进行免疫原性检测。之后1981年，Kleid等人，将VP1蛋白进行重组原核表达，从而真正的开始进入到基因亚单位疫苗的研发时代。
2.1 空衣壳疫苗
在亚单位疫苗研发的过程中，空衣壳疫苗由于其完整的病毒外衣壳结构，一直是研究者关注的热点。早在1968年就有学者提出空衣壳的概念。2007年，美国梅岛实验室研究人员首次获得口蹄疫空衣壳蛋白，且具类似灭活疫苗的免疫效果。目前，国内外均有口蹄疫空衣壳疫苗的研究报道及专利，部分已经进入商品化生产、使用阶段。
2.2 合成肽疫苗
合成肽疫苗也是一种典型的技术发展的产物，随着病毒表位被逐步研究探明，且科学技术手段可以在体外合成短肽后，研究者其利用仪器，直接将抗原表位单一或者串联的合成，从而获得抗原。此项技术操作方便，抗原纯度高，便于工业化生产，20世纪90年代后开始被研究，并逐步形成产品。目前，国内外均有相关商品化产品应用于市场。
3 核酸疫苗
核酸疫苗就是通过载体将抗原的编码基因导入到宿主细胞中，在体内进行外源表达，诱发宿主机体免疫反应的疫苗，其分为DNA疫苗和RNA疫苗。口蹄疫疫苗研发均针对DNA疫苗，尚未见RNA疫苗的报道。早在2001年，研究者就在口蹄疫研究领域，对此疫苗进行相关探索，但由于其免疫反应弱、抗体维持期短等特点。目前，此类疫苗仍停留在科研阶段，或者作为其它类型疫苗的辅助免疫手段。
4 病毒活载体疫苗
活载体疫苗指将病毒的抗原基因，通过基因工程手段插入到活病毒基因组中，病毒在细胞内复制的过程中，同时将外源基因表达。目前，针对口蹄疫研究比较多的病毒活载体主要有：腺病毒、痘病毒、杆状病毒。此项技术由于其容量大、可以插入不同的基因，同时稳定性好，体内免疫持续期长等特点，自20世纪80年代研发至今，始终是研究者的关注焦点。目前，在国内外均有相关商品化产品进入市场使用。
5 转基因植物疫苗
此项技术首次在1995年，被研究者Mason等人提出，其利用基因工程手段，将病毒抗原基因导入到植物体中表达，通过饲喂动物，从而达到免疫的效果。此思路一经提出就由于其广阔的应用前景，受到很多研究者的关注，且之后很多研究者对此进行了长期的探索，但目前由于转基因技术的争议和免疫效果的限制，还没有商品化的产品。
6灭活苗
6.1常规灭活苗
FMD常规灭活苗，是指利用常规技术生产的以灭活病毒为抗原的疫苗。此经典方法的使用已有近百年历史。1925-1929年，Belin等采用口蹄疫发病牛舌组织病料进行甲醛灭活，从而制备灭活疫苗，取得一定的保护效果，从而揭开了口蹄疫研究历史中灭活苗研发和应用的序幕。之后，1934年Schmidt和Hansen研发出氢氧化铝佐剂。1938年，Waldmann 和Kobe将FMDV灭活技术和氢氧化铝佐剂技术结合，发明出真正意义上的第一个FMD灭活疫苗——铝胶甲醛灭活疫苗，当时又被称为Schmidt-Waldmann疫苗。之后，1947-1954年，Frenkel用牛舌上皮细胞培养法发展了自己1935年研发的组织块培养病毒的技术，用此细胞培养、增值FMD病毒，成功的大规模制备了抗原。其研发的方法成功的培养了很多动物病毒，进行灭活后，生产出安全、高效的疫苗，此方法在欧洲FMD的防治历史中起到重要作用，并作为经典方法，一直沿用至今。
自1948年Sanford, K. K成功培养第一个细胞系，之后研究者一直尝试用传代细胞系来培养病毒。在口蹄疫的研究中，研究者初步摸索出PK、IBRS-2、BHK-21细胞系可以用于FMDV的增值。特别是1962年成功研发的BHK-21细胞系的研发，至今仍是FMDV研究和传代、增值过程中的经典细胞系。
自80年代至今，研究者对FMD灭活的疫苗研发中的佐剂的使用和灭活的工艺,进行了不断的探索。灭活方面，口蹄疫的研究中一直采用甲醛、乙酰基乙烯亚胺(AEI)、二乙烯亚胺（BEI）进行灭活，中国当前一直稳定采用BEI作为FMDV灭活的标准灭活剂。佐剂方面，研究者曾探索多种佐剂进行口蹄疫疫苗的免疫增强，其中有氢氧化铝、皂素、油佐剂成为研究中的经典佐剂，中国当前在FMDV灭活疫苗的生产中，多采用油佐剂中的206佐剂。
1990年，科学家Zibert首先完成FMDV全长感染性克隆的构建，并从构建的cDNA中拯救出病毒，从而开启了反向遗传操作FMDV基因组的序幕。之后研究者一直用此技术，探索FMDV基因结构中，各个基因的作用和功能。同时，研发者也注重运用反向遗传操作技术，改造FMDV的特性，提高其抗原性和生产滴度，从而更加适应疫苗的研发和生产过程。
在口蹄疫的研究中，虽然近期也有很多研发者研发很多新型疫苗，但常规灭活疫苗一直是当前世界范围内，所采用的控制FMD疫情的主要手段。各国研究者，根据国家或地区的疫情，研发型间特异性疫苗，或者多价FMD灭活苗，进行FMD的控制。
6.2 标记疫苗
正是由于在口蹄疫等重大疾病中，OIE发布的“扑杀”的政策，使得在实际生产中，如何采用血清学的快速、高通量、低成本的进行“区别病毒感染与疫苗免疫”成为研究者一直致力于探索的目标。特别是进入21世纪之后，反向遗传学等新型技术的引入和使用，使得FMDV的标记灭活疫苗从理论逐步走向生产实践。
2003年德国科学家Hohlich, B.J.等，利用肽扫描技术，鉴定了FMDV SP and NSP中的一系列表位，并建立肽抗原ELISA方法从而区别感染和免疫。但仅对此方法做了初步探索，未进行实际应用，可能原因则是用肽为抗原，对于临床血清中的反应，不如3ABC全蛋白覆盖范围全面。
2007年美国梅岛实验室，研究者鉴定了出3D蛋白上的一个表位：3D16-30，并制备此表位的单抗，利用此单抗建立竞争ELISA方法来区别感染和免疫。首先，将3D蛋白包被，之后加入血清和单抗，最后加入二抗，从而建立一种竞争ELISA，检测血清中的3D抗体。
2007年韩国Oem, J.K.等人，利用表达的3AB作为抗原，孵育血清，之后用酶标3B的单抗鉴定显色，从而区别感染和免疫，此方法类似国内的3ABC方法。优势在于消除了种属的差异性。
2008年pirbright实验室，Fowler, V.L.等人，将VP1的G-H环进行型间的替换，尝试构建多价疫苗，并用于鉴别感染和免疫。其在检测中利用合成替换的VP1（135-156）为抗原，进行包被，并用甲醇固定，之后加入血清，之后加入动物二抗，从而建立peptide-base ELISA, 但此方法好像用处不大。之后，其又建立竞争ELISA，将integrin avβ6包被，封闭后加入抗原，结合后加入血清和针对G-H环的单抗，最后加入二抗，建立抗体夹心竞争ELISA检测抗原。
2010年pirbright实验室，Fowler, V.L等人，将VP1的G-H loop删除了13个氨基酸，作为一种分子标记，构建重组毒，之后利用针对病毒的兔抗和一株针对G-H环138-154位点的单抗建立一种抗原捕捉夹心ELISA方法。首先，将兔抗包被，之后加入抗原，再加入单抗，最后加入二抗，从而区别此毒株和野毒，但此方法有一个缺陷，检测抗原的方法在生产中比较难以利用，样品难以制备。
2010年西班牙Arias, A.等人，设计实验，直接将VPg2删除，并将VPg3末端几个重要的氨基酸构建到VPg1上（小RNA病毒是一类用蛋白起始RNA复制的病毒，除了3B，2C和3A可能也在复制中起到重要作用），发现VPg3全长是不需要的，但此病毒不呈斑，此后在BHK上传代后发现呈斑，并通过测序确定2C R55W突变是呈斑的关键因素，此实验为标记的重组毒提供一定的启示。
2011年pribright实验室，Fowler, V.L等人，提出一种思路，FMDV VP1结构中G-H环是多余的，将其删除后，构建了一系列的重组毒，同时利用此段是整合蛋白受体结合位点的特征，建立抗原捕捉ELISA方法来区别此毒株。首先，将avβ6蛋白包被，封闭之后加入抗原，再加入血清抗体，之后加入动物的二抗，从而鉴别此毒株，此方法可行，但弊端也是生产中检测抗原比较困难。
2012年梅岛实验室, Uddowla, S.等人设计实验构建重组毒，首先删除L蛋白功能区，仅保留第一个AUG到第二个AUG中间的84个nt，（FMDV-L是一个毒力相关蛋白，有研究表明，LAB和LB中，发挥功能的主要是后者），之后将3B1删除，并将3B29-12位的RQKP替换为PVKV(此序列从BRV牛轮状病毒中比对发现), 之后将3D中30和31位FN变为YR。实验中，竞争ELISA建立：首先将3D蛋白包被，加入血清和竞争单抗（次单抗针对突变位点），之后加入鼠二抗，从而鉴别此疫苗毒株。之后其又建立3B为抗原的ELISA方法，将3B2合成后包被，加入血清和单抗（此抗体针对突变区原位点）进行竞争3B，从而区别此疫苗毒株和感染抗体。
2014年，国内李平花等人将3A上93-143肽段删除，构建重组毒，并使用一株针对3A99-105的单抗建立阻断ELISA方法，从而进行区别感染与免疫。同年，国内付元芳等人，利用一株针对3B2-GPYAGPMER的单抗，建立固相阻断ELISA，从而配套重组毒进行区别感染与免疫。
随着科学技术的逐步发展，动物病毒的研发技术水平和生产工艺也逐步得到提升与完善。当前，世界范围内，对于多种病毒的研究和控制过程中，标记苗的概念已经不仅是理论中的概念，而逐步被研发者提出、实践、发展和完善。在中国，目前猪伪狂犬病毒的研究中，标记苗技术已经被成熟的运用，传统的灭活苗正逐步退出历史舞台。笔者相信，在未来的5-10年内，口蹄疫标记灭活疫苗会得到快速的发展和完善，传统灭活口蹄疫疫苗会逐步退出研发者的视野。
结语
在口蹄疫的防控中，国际普遍采用，在无疫区“免疫”，疫病爆发时“扑杀”的政策。英国1967-1968、2001年的两次口蹄疫大流行中均采用此政策，取得很好的后期效果，成为国际消灭动物疫病过程中，“扑杀”政策的典范。“扑杀”政策，优点是可以在短期内根除疫情，恢复“无FMD”国家或地区的地位，但实施的过程中，耗资巨大，不仅需要强大的经济实力作为后盾，并且需要完善的兽医防疫体系的支撑。目前，大多数国家还是依靠计划免疫来控制此类传染病。
口蹄疫及其疫苗研究，已有百余年历史，目前也有亚单位疫苗、核酸疫苗、病毒活载体疫苗、转基因植物疫苗等新型疫苗的商品化产品推出。同时，很多研究者也对其进行了技术水平和免疫效力的评估。但目前，FMD新型疫苗在免疫效力和经济水平上，还不足以和传统的FMD灭活疫苗进行竞争。但随着技术的发展，相信未来会有更安全、高效、廉价、稳定的口蹄疫疫苗问世，从而在世界范围内控制并最终消除口蹄疫。
