文：朱国广 陈进
12月13日，CDE官网公布受理了第一个国产PD-1药物上市申请，临床受理号：CXSS1700038，产品为信达生物的信迪单抗注射液。
免疫检测点相关的生物药中发展最快、最火的就是PD-1抗体药，PD-1是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向 PD-1，并于2014年上市；随后在2016-2017年，罗氏的Tecentriq、德国默克/辉瑞的 Bavencio和阿斯利康的Imfinzi，靶向 PD-1/PD-L1 信号通路中PD-L1蛋白的药物也相继上市，2017年上半年销量突破40亿美金。除已提出申请的百时美施贵宝外，外企中默沙东、罗氏及阿斯利康的 PD-1/PD-L1 药物在国内均有临床III期正在进行。
信达本次的PD-1单抗上市申请为国内厂家第一个报产项目，仅次于百时美施贵宝的明星药物纳武单抗（Opdivo）。国内PD-1/PD-L1抗体药在研的企业超过10家，其中进展较快的企业有恒瑞医药、信达生物、百济神州和君实生物。日前信达-信迪单抗（IBI308）已报上市生产申请。临床试验角度分析，恒瑞的SHR-1210、信达的IBI308和百济神州的 BGB-A317均有适应症进入临床III期，君实生物的JS001也已进入临床II期。国内已进入临床后期的PD-1抗体药有望在2018/2019年获批上市。目前PD-1/PD-L1 抗体药在中国的研发情况，见表1.
表1 PD-1/PD-L1 抗体药在中国的研发情况
信达生物作为首个PD-1上市申请受理的企业，已具备先发优势，而恒瑞医药、君实生物、百济神州有产品进入申报阶段，有望与信达生物一同成为中国 PD-1药物上市第一梯队。
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恒瑞：恒强姿态
恒瑞医药积极布局创新生物药的国内研发巨头，公司是国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究和生产基地，是最具创新能力的大型制药企业之一。公司研发费用占公司的营收比逐年上升，2016 年达到11.8亿元，占营收比例达10.6%。从2017年开始，公司有多款创新品种有望陆续获批，公司龙头优势愈发突出。
恒瑞医药代表性重磅产品有如下四种：PD-1单抗，是中国第二个获得WHO非专利药物名的国产生物药，首个获得WHO非专利药物名的国产单抗药物，目前已进入III期临床；升白药HHPG-19K(19K)，为长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（CSF），属于I类创新药，目前该产品已处于保生产阶段，国内进度遥遥领先，有望成为10亿量级重磅品种；PD-L1单抗目前已经批准进行临床试验，可与公司P阿D-1单抗和其他抗肿瘤药物形成；C-Met ADC，中国第一个获得 FDA 临床批准的抗体药物偶联物。表2为恒瑞医药 PD-1 产品研发情况 。
表2 恒瑞医药 PD-1 产品研发情况
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信达：明星中的战斗机
信达生物制药以“仿制药与创新药研发相结合”为自己的特色道路，目前已建立起一条包括12个新药品种，覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等四大疾病领域的丰富产品链，其中两个品种入选国家“重大新药创制”专项，具有全球自主知识产权的创新药物有9个。
信达生物建成大规模的产业化基地，包括符合CFDA、FDA 和 EMA 的 GMP标准的2条1000L（已建成）、6条3000L（建设中）、4条15000L（建设中）产业化生产线。其中，2条1000L 生产线已于2016 年9月通过了合作方国际制药集团的GMP审计，成为中国第一条符合美国FDA GMP标准的生物药生产线。
信达生物凭其强大的研发实力，频频获得国际投资机构的青睐，自成立以来公司共进行了4轮融资，已获来自全球知名创投高达4.9亿美元的投资。表3为信达生物主要在研产品。
表3 信达生物主要在研产品
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君实：异军突起
君实生物是一家以开发治疗性抗体为主的研发型高科技公司，专注于创新单克隆抗体药物和其他治疗性蛋白药物的研发与产业化。君实生物建立了抗体药物研发所必须的高通量自动化抗体筛选平台、分子生物学平台、计算机模拟人源化抗体构建平台、高产稳定细胞株筛选平台、CHO 细胞培养平台、抗体纯化和制剂工艺平台、抗体质量研究平台等七个关键技术平台，涵盖了单克隆抗体药物从早期开发到工艺放大的整个过程。目前在研的项目有十三个，其中十个是抗肿瘤和抗自身免疫疾病的免疫调控药物，包含国家新药创制重大专项盖。
PD-1：产品代号 JS001 的 PD-1 新药目前在国内已进入临床II期阶段，预计2019年能够上市。
PCSK9：研发进展全国第一，申报临床已获得批准，相比同行其他公司，具有明显的领 先优势。
阿达木单抗（TNF-α单抗）：国家重大新药创制，研发进展国内前五。公司对应产品 UBP1213 已获得临床批件，处于临床I期阶段。该品种为 2016 年全球销售额第一，销量 160 亿美元。
BlyS单抗：研发进展国内第一，已获得临床批件。根据 evaluatePharma 测算， 2020 年 BlyS 单抗全球市场规模为 10 亿美元，在我国约有 100 万红斑狼疮患者，国内市场潜在 规模约20亿元。
表4 君实生物 PD-1 产品研发情况
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百济：基因泰克之路
百济神州是首个赴美上市的中国创业型生物制药企业，2010 年底由北京生命科学研究 所所长王晓东博士和前保诺科技公司（Bioduro）的创始人欧雷强（John Oyler）共同创建， 研发全球领先的抗癌新药。公司瞄准国际前沿，从小分子靶向化学新药和大分子免疫抗肿瘤生物新药两路进发，同时布局10多个新药的研发。
临床试验阶段的在研药物包含以下几种：
BGB-3111是一种强效、具有高选择性的小分子 BTK 抑制剂（Bruton 酪氨酸激酶抑制 剂），百济神州正将该产品作为单一制剂和组合疗法药物开发，治疗各种淋巴瘤（最常见的 血液肿瘤类型）。
BGB-A317是针对 PD-1的免疫检查点抑制剂，它能够与T细胞表面阻碍免疫激活的重要受体 PD-1结合，抑制PD-1，并清除癌细胞激活免疫系统的阻碍因素，从而恢复T细胞的肿瘤杀伤能力，临床I期初步数据显示，单抗BGB-A317耐受性良好，在HCC患者中显示了初步的抗肿瘤活性。
BGB-290是针对PARP 的强效高选择性抑制剂，具有良好的药物代谢和药代动力学特性。BGB-290已在生化试验中显示出了良好的 PARP1和PARP2选择性，跟其他奥拉帕尼之类的 PARP 抑制剂相比，BGB-290显示出了在细胞增殖方面的改进特异性，增强的选择性可能比现有的PARP抑制剂具有更好的安全性和耐受性。
BGB-283是一种小分子RAF抑制剂，百济神州正在开发其作为单药或联合用药治疗MAPK 通路有突变的癌症，包括第一代 BRAF抑制剂无效的BRAF基因突变型和KRAS/NRAS基因突变型癌症。
表5 百济神州的药物组合
本文编辑自西南证券：《国产首个PD-1上市申请获受理，国内免疫药物治疗时代即将开启》
