经多重改造的微生物菌株可能难以扩大到工业级规模生产，因为在工业生产过程菌株会受多种进化压力影响产生各种遗传变体，导致产物合成能力退化。
来自丹麦技术大学的研究者利用甲羟戊酸生物传感器控制磷酸葡糖胺变位酶（GlmM）和二氢蝶酸合酶（FolP）两个必需基因的表达，使菌株对产物甲羟戊酸“成瘾”，这种内在压力使菌株经95代培养仍保留甲羟戊酸的高产能力，这相当于超过200吨工业规模生产过程所需要的细胞世代数，而未经改造菌株甲羟戊酸合成能力完全丧失。并且经DNA深度测序，这种“甲羟戊酸成瘾”的工程菌不会累积不利于产物合成的遗传变异。这种带有内在进化压力的“合成产物成瘾”系统设计为解决菌株退化问题提供了一种新的思路。相关文章“Synthetic addiction extends the productive life time of engineeredEscherichia coli populations”2018年3月6日发表于PNAS杂志。
研究者依从3个原则设计“合成产物成瘾”系统：1）细胞需要无条件地依赖产物，即排除使用抗生素抗性和营养缺陷标记基因；2）不能降低目的产物的产率和滴度；3）不影响菌株的适应性。研究者选择了磷酸葡糖胺变位酶（GlmM）和二氢蝶酸合酶构成的操纵子，其中GlmM提供必需的葡糖胺-1-磷酸用于生物合成细胞膜的脂多糖和肽聚糖，FolP参与四氢叶酸生物合成。在甲羟戊酸生产菌株中以响应甲羟戊酸的启动子AraCmev 驱动FolP-GlmM的基因组整合表达，成功构建“甲羟戊酸成瘾菌株e3.9”。随后研究者考察发现e3.9能在模拟工业发酵过程的长期传代培养过程保持甲羟戊酸的产率和合成途径稳定。
