5月14日，中国农业科学院生物技术研究所微生物功能基因组创新团队最新成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。该研究创新性地将两种从真菌中发现的可对多种药物先导化合物进行修饰的关键酶集成起来，构建合成生物学功能模块。这种模块修饰的多种化合物在实验中表现出显著提升的水溶性和代谢稳定性，在制药领域有重要的应用价值和广泛的应用前景。
水溶性和代谢稳定性是确保药效（包括临床药物、农药和兽药）的关键因素。糖基化修饰能改善药物分子的水溶性，从而提高有效性，如大环内酯类的红霉素（医用）和泰乐菌素（农用）只有经糖基化修饰后才具有抗生素活性。然而糖基化修饰的化合物在生物体内容易被水解，代谢稳定性较差；将糖基进一步修饰为糖甲基，则可在保持水溶性的同时，增加代谢稳定性，更好地发挥药效。与化学方法相比，利用生物方法将具有重要应用潜力的药物先导化合物进行甲基糖基化修饰，具有修饰精准、环境友好等优势。
生物所徐玉泉课题组、林敏课题组与美国亚利桑那大学教授伊思万·莫纳研究团队及多家单位合作，利用多组学、生物合成途径以及化学生物学分析，首次在真菌中发现了含有新型糖基转移酶家族的糖基转移酶-甲基转移酶模块（BbGT-BbMT）。通过系统发育和结构分析，深入解析了糖基转移酶的进化关系，以及糖基转移酶-甲基转移酶模块生物催化的分子机制。使用合成生物学平台，成功地实现了对黄酮、蒽醌和萘酚等45种药物先导化合物的结构修饰，显著提升了这些化合物的水溶性。在大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞模型中表现的化合物代谢稳定性从平均50%左右提高至95%以上。值得一提的是，该修饰显著提高了去甲基毛色二孢霉素（ldesmethyl-lasiodiplodin）和monocillin Ⅱ两种化合物抑制癌细胞扩散的能力，同时降低了对正常细胞的毒性，极大地增加了该化合物在抗癌药物研发中的潜力。
本工作由国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金和中国农科院青年英才计划资助。（李晨 徐玉泉 崔艳）
