我国联合疫苗产业发展现状、问题及对策

疫苗是用于人体接种的预防性生物制品，对于预防、控制传染病的发生和流行具有重要作用。但随着疫苗生产及使用数量的增加，接种剂次过多的问题也随之产生。我国免疫规划中儿童常规免疫的14 种疫苗在3 周岁之前共需进行17 ～ 19 针次(17针：采用乙脑减毒活疫苗、甲肝减毒活疫苗完成免疫接种；19 针：采用乙脑灭活疫苗、甲肝灭活疫苗完成免疫接种，部分发达省份采用) 的接种，且根据WHO 全球消灭脊髓灰质炎有关工作部署，我国将逐步采用灭活脊髓灰质炎疫苗替代现有的口服减毒活脊髓灰质炎疫苗，届时儿童3 周岁之前接种次数将达20 ～ 22 针次[1]。

预防接种次数的增加给家长和医务人员带来了不便，容易因接种时间冲突产生全程接种率降低和预防接种工作成本增高等问题，还会导致接种不良反应的增加，这些问题加大了疫苗监管和临床使用的难度。为了减少接种次数，降低扩大免疫规划的实施成本，同时发挥疫苗最大的防病效果，开发并推广应用“一剂防多病”的联合疫苗显得格外重要。

1 联合疫苗的概念

目前，学术界和疫苗领域对联合疫苗的概念尚无统一定义，不同的规范对联合疫苗有着不同的规定。美国FDA 规定，联合疫苗指能够预防多种疾病的联合制品( 其中包括在注射前混合的制品和载体疫苗)，或能预防由同一病原体的不同株或不同血清型引起的同一疾病的多价疫苗，这类产品可以由活的或灭活的多种微生物以及多种纯抗原联合制成。如果载体疫苗也可以预防此载体所引起的疾病，亦认为是联合疫苗。

2 我国联合疫苗产业发展现状

联合疫苗的发展已经有几十年的历史，早在20世纪30 年代，人们即开始了有关联合疫苗的研究。1945 年，3 价流感疫苗在美国最早获准使用，随后6 价肺炎球菌疫苗、白破二联及百白破三联疫苗和3 价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗等相继问世。90 年代以后，又陆续出现了流感嗜血杆菌与蛋白的结合疫苗、麻疹- 风疹- 腮腺炎联合疫苗、百白破- 乙肝联合疫苗、百白破- 灭活脊髓灰质炎联合疫苗、百白破- 流感嗜血杆菌联合疫苗等多联形式的疫苗[2—3]。我国自19 世纪40 年代百日咳菌苗白喉类毒素混合制剂、伤寒副伤寒混合菌苗等联合疫苗开始应用以来，多联疫苗的种类不断丰富，批签发量逐年增长，技术壁垒逐渐突破。

2.1 文号种类不断丰富

截至2017 年6 月，国内已上市疫苗共有83 种，持有疫苗文号343 个，可预防34 种疾病。其中国产疫苗有76 种，进口疫苗16 种，有7 种疫苗只能通过进口获取。

在76 种国产获批疫苗中，获批的多联疫苗有13 种，详见表1( 来源：CFDA 官网)，约占全部国产疫苗种类数的17.11％，持有多联疫苗文号数量46 个，占全部国产疫苗的15.81％。获批的多联疫苗主要以在百白破基础上加入其他疫苗进行联合的百白破系列联苗和麻腮风系列疫苗为主。在16种进口获批疫苗中，获批的联合疫苗中多联疫苗只有1 种，占所有进口疫苗的比重为6.25％，持有注册证数为3 个，占进口疫苗的比重为5.77％ [4]。

2.2 批签发数量缓慢增长

生物制品批签发( 以下称“批签发”) 是指国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛査的体外生物诊断试剂以及CFDA 规定的其他生物制品，在每批制品出厂上市或者进口时进行的独立性、强制性的资料审查、实验室检验的管理制度，以决定该项制品是否可以上市，对检验不合格或者审核不被批准者，不得上市或者进口。可以说，批签发数据是我国疫苗企业实际生产的合格疫苗数量规模的有效数据，2011—2016 年我国的疫苗批签发量共48.18 亿剂次，其中多联疫苗的批签发量为9.54 亿剂次，占比19.80％，如图1 所示( 来源：中国食

品药品检定研究院)[5]。

图2( 来源：中国食品药品检定研究院) 显示的是2011—2016 年我国多联疫苗的批签发情况，可以看出，其间我国多联疫苗的批签发数量变化不大，从2011 年的1.65 亿剂次增加到2016 年的1.75亿剂次，年均增长率为1.18％，增长较为缓慢。由图3( 来源：中国食品药品检定研究院) 我国各类疫苗批签发的增长率可以看出，2011—2016 年我国的单苗批签发量增长率和多联疫苗批签发量增长率波动幅度较大，并且二者增长率之间呈现出此消彼长的变化趋势。
         

2.3 文号分布存在区域差异

根据2000 年国家西部大开发中“经济地理区域划分”方法，将全国划分为东部、中部和西部地区。全国各地区持有及在产( 以2011—2016 年批签发数量>0 作为在产指标，下同) 的多联疫苗文号情况如图4( 来源：CFDA、中国食品药品检定研究院) 所示，我国多联疫苗的持有生产主要集中在中国生物技术集团公司下辖的几个生物制品研究所所在的省市，东部地区的两个省市共持有多联疫苗文号14 个，其中在产的多联疫苗11 个，在产百分比为78.57％ ；中部地区的两个省份共持有多联疫苗文号19 个，其中在产的多联疫苗6 个，在产百分比为31.58％ ；西部地区的3 个省份共持有疫苗文号13 个，其中在产的有1 个多联疫苗，在产百分比为7.69％。从图中可以看出我国中西部地区的多联疫苗在产情况较差，存在较多僵尸文号( 无实际生产的疫苗文号)，如中部地区的湖北省持有15个多联疫苗文号，仅有5 支多联疫苗在产，而西部地区的甘肃省持有8 个多联疫苗文号，无多联疫苗处于在产状态。

2.4 研发技术瓶颈取得一定突破

长期以来，与国外相比，我国多联疫苗产业发展的差距主要体现在以无细胞百白破(DTaP) 疫苗为基础的联合疫苗方面，其主要原因是还存在较多的技术瓶颈尚未突破：①国外是以无细胞百白破组分疫苗为基础开发联合程度更高的联合疫苗，而目前我国已上市的无细胞百白破疫苗采取的共纯化生产工艺，抗原成分较多，如以该疫苗为基础研发联合程度的疫苗，在制剂产品配制和制剂产品的批间差异控制方面存在较大难度；②以DTaP 为基础的联合疫苗的另一重要组分——脊髓灰质炎灭活疫苗(IPV) 在我国迟迟未能实现国产化。

如表2 所示( 来源：药智网数据库)，从受理号来看，截至2017 年6 月30 日，我国在研的多联疫苗产品共13 种( 来自于15 个受理号)，其中正处于IND 阶段的共4 种，处于临床研究阶段的有6种( 来自8 个受理号)，处于申请生产(NDA) 阶段的有3 种，具体疫苗品种见表2。

3 我国联合疫苗产业发展存在的问题分析

3.1 批文占比较低

如表3 所示( 来源：FDA、EMA)，截至2017年6 月，我国获批的多联疫苗文号数量为49 个，欧盟获批17 个，美国获批17 个，我国多联疫苗、多价疫苗批文数量均高于美国和欧盟，但是我国获批疫苗中多联疫苗所占的百分比明显偏低，美国和欧盟的多联疫苗文号占全部疫苗的比重均达到20％以上，而中国仅有14.29％。

同样的，在联合疫苗种类方面，截至2017 年6月，我国获批的多联疫苗共14 种，高于欧盟的12种和美国的13 种( 表4)，但欧盟和美国多联疫苗种类占全部疫苗种类的20％以上，欧盟多联疫苗占比更是接近30％，而我国多联疫苗种类数量占比仅为16.87％，占全部疫苗种类数量的比重明显偏低。

3.2 品种结构不合理

虽然国内外批准上市的多联疫苗产品种类的数量相差不大，但是联合程度仍有较大差异：由图5 可以看出，我国的14 种多联疫苗中有11 种都是联合程度较低的二联苗和三联苗，所占比重达到了78.57％，而联合程度较高的四联和五联疫苗仅占21.43％，没有六联疫苗；相比之下，美国的四联苗和五联苗所占比重达到了30.76％，而欧盟的四联苗、五联苗和六联苗所占比重则达到了50％，比重远远高于我国，且拥有全球唯一的DTaP-IPV-HeB/Hib 六联联合疫苗，联合程度很高。

3.3 在研产品联合程度偏低

从我国申报临床和生产的多联疫苗的联合程度来看，我国近几年处于研发状态的多联疫苗仍以二联、三联、四联疫苗为主，短期内很难改变目前联合程度较低、结构不合理的现状。而国外多联疫苗研发则是在已上市疫苗的基础上研发联合程度更高的疫苗，例如早在2004 年GSK 就在研发一种七联疫苗，是将DTaP/HepB/IPV 用于复溶Hib/MnC 联合疫苗，且初步报告具有良好的免疫原性；SP 和Merck 公司也在联合开发液体DTaP/IPV/HepB/Hib六联疫苗[6—8]。

3.4 企业间合作受限

目前，我国相关法规规定只有药品生产企业才能持有药品的批准文号( 目前部分地区的部分药品已开展上市许可人制度试点，但试点品种不包括疫苗)，且对于疫苗产品，只有最终的制剂产品经批准后才核发药品批准文号，即生产联合疫苗的企业必须拥有自己的单苗文号才可以生产联合疫苗，不同疫苗生产企业间( 包括同一集团内的不同生产企业) 无法合作开发联合疫苗。而美国和欧盟所有的药品都实行上市许可持有人(MAH) 制度，同一MAH 持有的一个或多个疫苗批准文号可由多个生产厂家生产( 不同生产厂家可位于多个国家)，法规允许不同疫苗MAH 间合作开发联合疫苗[9—10]。无法进行企业间合作增加了联苗企业的研发投入，大大延长了联合疫苗的研发周期，一定程度上阻碍了联合疫苗的开发创新。

3.5 鼓励研发的政策不足

在探索性临床研究方面，对于在已上市疫苗基础上，开发联合程度更高或新组合的多联疫苗，为提高产品研发的成功率和有效管理产品研发过程中的风险，美国和欧盟的监管部门允许企业进行探索性的临床研究( 即进行同时接种试验)，这对于开发创新型多联疫苗积累前期的科学数据和有效降低疫苗研发过程中的风险具有重要意义。而我国尚无相关的审批事项，疫苗临床研究均用于支持新的疫苗产品上市。

4 我国联合疫苗产业发展对策建议

4.1 大力推动联合疫苗研发与产业化的政策落实

我国《十三五规划——医药工业发展规范指南》、《国务院办公厅关于进一步加强疫苗流通和预防接种管理工作的意见》等宏观政策文件中均提出国家要鼓励联合疫苗的研发和产业化，但尚未出台具体的政策来支持和鼓励联合疫苗的研发和生产。国家可在科技政策和产业政策上对联合疫苗研发( 包括临床研究) 和产业化给予支持，如加快联合疫苗的审评审批进度，在国家新药创制专项或国家重大科技计划加大对于联合疫苗研发、产业化的关键技术( 如制剂工艺研究) 的支持等，引导疫苗企业和国家科研院所共同攻克技术瓶颈。

4.2 鼓励企业开发更高联合程度的联苗，加快转型升级

目前国内相当数量的疫苗生产企业在产和研发的仍是联合程度较低的二联和三联疫苗，而国外已开始探索六联甚至七联的联合疫苗。主要的技术瓶颈可能存在于作为基础的无细胞百白破组分疫苗的缺失，已上市的无细胞百白破疫苗采取的共纯化生产工艺，抗原成分较多，如以该疫苗为基础研发联合程度的疫苗，在制剂产品配制和制剂产品的批间差异控制方面存在较大难度。可喜的是北生研公司的组分百白破已进入临床阶段，康希诺、民海生物及武汉所等企业也已完成IND 申报，相关技术瓶颈的突破指日可待。应鼓励企业加大疫苗的研发投入，通过科技重大专项的实施，组织攻克联合疫苗产业关键技术难点，促进开发更高联合程度的多联疫苗，推动我国多联疫苗产业转型升级。

4.3 允许单苗和联苗同步研发

为解决某个或某些组分单苗的研发进展影响相应联合疫苗的开发问题，监管部门在出台的相关法规中可明确规定单苗研发到何种阶段相应的联合疫苗才可以提交临床申请。建议允许单苗和联苗同步研发、同时提交相应单苗和联苗的注册申请。为有效管控联苗研发过程中给受试者带来的风险，监管部门可选择待申请人补充单苗相关安全性、有效性数据后方可批准联苗临床试验；也可同步批准单苗和临床，但在批件中注明，需待单苗临床研究进展到何种阶段，经审评部门批准后，方可启动联苗的临床研究。

4.4 推动探索MAH 制度下的企业间合作

为了降低企业研发多联疫苗的成本，建议在联合疫苗中探索实施MAH 制度，允许MAH 利用多个生产厂家的单苗产品来申报联合疫苗。在放开相关制度的过程中，建议在同一集团内或相互间存在股权关系、成立合资公司的这类企业中率先试点，积累相关经验之后再逐步放开。企业间合作，具体来说是允许企业通过外购原液的方式进行联合疫苗的申报。但应该注意的是，不能仅将疫苗原液当成一种商品来进行买卖，而是双方应该能进行深度的技术合作来共同研发联合疫苗产品，确保单苗原液质量的前提下进行原液外购。且为了保证疫苗质量安全，疫苗原液需实行批文管理制度，审评时可参照药用辅料关联审评的方式进行管理。

4.5 简化注册申报资料要求

我国可学习国外经验(EMA 的VAMF 制度及FDA 的援引并入讨论机制)，并借鉴我国辅料包材DMF 的相关制度设计，简化、完善联合疫苗的注册申报资料要求。对于已上市一种或多种抗原申报联合疫苗时，建议减免单苗原液的相关研究资料，允许引用已上市单苗的资料，但应提交联合疫苗各原液混合后半成品的相关研究。此外，某个或某些疫苗原液组分发生变更时，可能会同时影响相应的单苗产品和联合疫苗产品，可借鉴国外的关联审评程序，从而既全面评估变更对产品质量带来的风险，又能促进审批效率的提升。