本研究使用产生洛伐他汀的工业菌株A. terreusHZ01作为出发菌株，以构建更高效稳定的莫纳可林J生产菌株。首先，全基因组测序确定洛伐他汀生物合成基因簇的拷贝数，其中LovF是莫纳可林J转化为洛伐他汀的关键酶，通过敲除多个拷贝的lovF基因阻断了洛伐他汀的生物合成（图1），实现莫纳可林J的大量积累。其次，lovE是参与洛伐他汀生物合成的关键转录调节因子，利用组成型强启动子PgpdAt过表达lovE增强了莫纳可林J生物合成途径，将莫纳可林J的生产滴度提高52.5％至5.5g/L。有趣的是，过表达特异性转录因子lovE也显着改善了菌株的发酵鲁棒性。
本研究的代谢工程改造不仅避免了辛伐他汀生产工艺中的碱水解过程，简化了下游分离过程，还证明转录因子调控工程是工业真菌菌株代谢工程的有效策略。
图1 辛伐他汀的工业生产工艺
