哪里有绿色，哪里就有生命。自然资源是人类赖以生存的宝贵源泉。保护自然资源，就是维系人类命运的根本要义。在飞速发展的现代社会，人们越发意识到环保与可持续发展的重要性，不少国家相继掀起绿色革命，追求“绿色发展”已成为一股势不可挡的新潮流。
绿色化学12条原则
“绿色发展”涉及诸多行业，绿色化学就是领域之一。绿色化学也被称为环境友好化学或可持续化学，目前广为接受的定义是由化学家Paul Anastas和John C. Warner共同提出的，将能减少或避免应用和产生有害物质的化学产品与工艺设计称为绿色化学。两位科学家还开创性提出如今被奉为圭臬的绿色化学12条原则（图1），这些原则为评判一个合成路线、一个生产过程和一个化合物是不是“绿色的”提供了评判依据与标准。
图1. 绿色化学12条原则
符合绿色化学12条原则的经典案例是2005年的诺贝尔化学奖（图2）。来自法国和美国的三位科学家发现了一种烯烃复分解（olefin metathesis）的催化反应过程，即两个烯烃在催化剂作用下生成两个新的烯烃，被视为一种新颖、有效的形成碳碳双键骨架的新方法。该反应由于更有效、简单易行且对环境更有利而成为化工行业，尤其是制药业与材料工业中的常用手段，对环境和社会意义重大。
图2. 2005年诺奖化学奖三位得主
绿色制药技术
绿色化学在制药领域同样举重若轻，大有可为。通过应用以环保为目的、降低三废生成物排放的先进手段，能大幅提高制药行业现代化水平，同时实现环境可持续发展。
1.催化技术
催化是自然界中普遍存在的重要现象，应用催化剂能改变化学反应速率，几乎遍及所有化学反应，数据显示大约90%的化工产品都是借助催化过程生产的。除了传统催化剂外，生物催化越发受到制药企业关注，或将成为替代过渡金属催化剂的首选技术。比如GSK和Merck都在利用生物催化技术大规模生产公斤级的药物制剂，应用于从药物发现到临床阶段乃至最终上市的整个药物开发过程中。而且利用酶技术能快速合成传统有机化学不易制造的复杂药物分子，这为药物发现的早期阶段提供更多候选药物。
2.连续反应技术
连续反应技术经过几年发展，已从小众的学术应用研究转化为公认的工业技术，其优点是安全、高效、高质与成本较低。连续反应技术可根据具体反应过程和目标灵活调整，既能适应小试规模下的反应，也可以满足大规模的工业化生产。据Green Chemistry的一篇综述显示，近50家欧洲药企选择连续反应技术的主要原因就是该技术具有安全性高、环境友好和产品优质的优势。
3.有机电合成与光化学合成
通过电化学方法合成有机物称为有机电合成，其在有机物化工生产中得到广泛应用。实际上，有机电合成已经历了170余年漫长历史，因此被称为“古老的方法、崭新的技术”。电合成的本质是基于电解来合成有机化合物，反应通过电极上的电子得失来完成，具有能源清洁、绿色环保的特点。有异曲同工之妙的是有机光化学合成技术，基本原理是反应物分子吸收光能由基态跃迁到激发态，成为活化分子，然后引发化学反应，也是合成化学领域中最为活跃和蓬勃发展的领域之一，同样具有洁净、节能、反应类型多样等优点。
除了上述技术外，现代绿色制药技术还有能控制化学反应，提升制药精准性的磁化学技术；提升化学反应速率及效率，提高药品产量的微波技术；以及超临界流体技术（SCF），能替代具有较高毒性的有机溶剂起到介质的作用，因此也有较高应用价值。
绿色制药应用实例
制药工业中半合成氨苄青霉素和阿莫西林就是很好的应用新酶反应的例子。
传统合成中，首先将青霉素G（R = H）中的活性氢被甲硅烷基置换保护，然后在-40℃下与五氯化磷反应形成氯亚胺酸酯（1），随后水解得到所需的半合成青霉素的重要原料6-APA（图3）。
图3. 6-APA传统合成途径
但目前该合成已经在很大程度上被青霉素G酰基转移酶的新酶促反应所取代，该合成能在略高于室温的水中发生，并且不需要甲硅烷基保护基团。据统计，每年有超过10,000公吨的6-APA是通过更环保的酶促工艺制造的，由此成为绿色化学的代表性案例。
另一个催化反应案例是Merck在西他列汀（sitagliptin）的生产中，改进工艺形成第三代生物催化转氨酶工艺。相比二代技术，更符合安全、原子经济、防止废物产生和节省能源的绿色制造理念。首先，避免了有毒金属铑的使用，其次取消了高压、高温氢化的需求，并将其替换为在常温常压下运行的工艺，这使得生产过程更安全、能耗更低，成本更低。值得一提的是，生物催化转氨酶往往是经过生物技术“进化”和改造后的工程酶，能定向合成满足纯度需求的产品，而过渡金属催化剂通常不具有这种高度定制性。据统计，目前全球制药公司研发管线中的25%~75%药品应用了生物催化技术。
Roche在合成吡啶并咪唑类药物时同样考虑了绿色化学原则。原始合成路线中涉及3-氨基戊烷-1,5-二醇，该氨基二醇中间体是高度水溶性的，难以从含水反应混合物中分离并且萃取需要大量二氯甲烷。通过精简与改进工艺，Roche以容易获得且更廉价的化合物作为反应起始物，使用更易回收和再循环的单一溶剂，最后在非水条件下使用酸性树脂纯化3-氨基戊烷-1,5-二醇，产物最终的总收率为89％，API纯度为99.5％。
绿色化学制药技术关系到经济效益、社会效益和环境效益，对生态可持续发展和提升生活质量具有重要意义。呼吁全球制药企业不断开拓创新，研发和采用更多绿色制药技术造福社会！
参考来源：
1、Green Chemistry https://www.encyclopedia.com/science-and-technology/chemistry/chemistry-general/green-chemistry
2、12 Design Principles of Green Chemistry
https://www.acs.org/content/acs/en/greenchemistry/principles/12-principles-of-green-chemistry.html
3、 Going Green with Biocatalysis
http://www.pharmtech.com/going-green-biocatalysis
4、 Pharmaceutical Manufacturers Go Green
http://www.pharmtech.com/pharmaceutical-manufacturers-go-green
5、 试论制药工业中的绿色化学技术. 化工管理 周伟 2017年12月
