在人类与细菌漫长的搏斗史中,抗生素的研发周期一般长达十数年,而抗生素的大量使用却可能导致细菌很快对其产生耐药性。如何跟细菌的进化速度赛跑,是医学界公认的挑战和困局。同时抗生素的潜在危险,也越来越成为公众的科学常识。如何让中国百姓用上更放心、更有效、更安全的抗生素?这家总部位于江西南昌的民族制药企业——济民可信,给出了他的行动与回答——“用产品说话,用好药说话”。
三十载守初心,造中国良药
对于普通百姓而言,硫酸依替米星的名字还很陌生。但在中国制药自主创新的道路上,它是一个无法忽视的里程碑。
硫酸依替米星的传奇故事,链接着氨基糖苷类药物的前世今生。临床上常用的抗生素有几百种,其中,氨基糖苷类抗生素占据重要席位。有研究表明,硫酸依替米星与早期氨基糖苷类药物相比,其耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞作用、变态反应等不良反应发生率大大降低,通过与其他抗菌药物的联合用药,能够有效防止细菌耐药突变体的产生……在治疗大肠埃希菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌等大部分革兰氏阴性菌感染和结核菌等方面更是不可或缺。
1969年,我国独立自主研制成功的第一种抗生素即属氨基糖苷类。Gentamycin,这种从小单孢菌中分离出的神奇物质,填补了我国医药学抗生素领域的空白。时值新中国成立二十周年大庆,又恰逢“九大”召开,于是Gentamycin有了烫金岁月的名字——庆大霉素。
上世纪70-80年代,庆大霉素已经在国内广泛应用,它克服了链霉素不抗绿脓杆菌、耐钝化酶差的不足,但也存在氨基糖苷类抗生素共有的先天缺陷:耳毒性和肾毒性,部分敏感患者只需一针庆大霉素就可能导致永久致聋。要知道半个世纪前,抗生素的使用规范还没有引起足够重视,也没有形成医生合理用药共识。可能导致的副作用在很长一段时期,让人们一度“谈庆大霉素色变”,氨基糖苷类抗生素逐渐淡出了临床视野。
这是人类抗菌进化史上付出的高昂代价。然而,一代代的科研工作人员并没有放弃对改进氨基糖苷类抗生素耳肾毒性的努力。一直以来,氨基糖苷类抗生素的进化史仍在续写。
从上世纪70年代开始,包括奈替米星在内的第三代氨基糖苷类药物陆续面世。通过半合成为主的新技术,第三代氨基糖苷类抗生素实现了高效和低毒。我国科研工作者则尝试在庆大霉素C1a的1-N位上引入一个乙基,得到了耳肾毒性相较最轻微的1-N-乙基庆大霉素C1a,即依替米星(Etimicin)。
1999年,就在庆大霉素研发上市30年后,硫酸依替米星获批国家一类新药,成为我国自主研发的第三代氨基糖苷类抗生素。随后,由济民可信集团无锡山禾药业(原厂名:无锡市山禾药业股份有限公司)生产的硫酸依替米星注射液(商品名“悉能”),走出实验室,走向大众,开启了市场化之路。
作为硫酸依替米星注射液的原研厂商,济民可信无锡山禾参与并见证了悉能从研发到量产的全过程。
“1989年,拿到这个菌种后,我们专门建立了悉能实验室、中试车间,选派最强技术力量与江苏省微生物研究所一起做工艺放大研究、临床样品制备。我们把他当做自己的孩子一样,就看着一点一点把他培养长大。”原无锡山禾药业技术厂长胡映虹“晒”出了这张跨越十八年的国家科技进步二等奖证书,激动地回忆道。
胡老厂长的一帧帧回忆画面,都见证着济民可信无锡山禾药业从那个年代一步步走过来,一代代人守初心造良药的时代足迹:
1989年,上报获批国家新药基金,作为立项新药,硫酸依替米星被命名为“89-07”;1993年,硫酸依替米星开始一期二期临床试验;1996年,硫酸依替米星开始做三期临床样品,走进车间;1997年,硫酸依替米星三期临床试验完成,硫酸依替米星注射液获得国家一类新药认证,列入国家火炬计划;1998年,硫酸依替米星注射液产线已能够批量生产,稳定地提供市场样品;1999年,经历10年申报,硫酸依替米星注射液正式上市。
2006年,济民可信集团董事长李义海从南昌驱车赶往无锡调研,将近12小时的车程,中途未做一点停留。让他踏上这段长途之旅的正是悉能——我国自主研发并拥有自主知识产权的I类新药,为的是让国产抗生素能够更多地惠及广大患者。
2006年,济民可信斥资4亿元并购无锡市山禾药业股份有限公司,并引入现代化管理机制、推行5S管理和精益生产、进行工艺改进和产品质量提升以及商业化市场推广。短短5年时间内,悉能在氨基糖苷类抗生素中的市场份额迅速攀升至76%。
同心筑梦 勇担使命,国药当自强
数据显示,硫酸依替米星是目前国内销量最大的氨基糖苷类抗生素,而悉能是目前国内销量最大的硫酸依替米星产品。但获得市场认可,并不仅仅因为它进入行业早。
“悉能进行新药申报花了整整十年。产业化落地阶段,在生产工艺优化、产品品质提升、生产效能提高、节能减排环保等方面,我们的技术升级脚步从未停歇。”济民可信无锡山禾技术部经理邹济高说。
以药品纯度为例。药品纯度反映质量优劣,直接关及安全性。国际上有通行的ICH指导原则,国内则有5年修订1次的《中国药典》和药品GMP认证。
2015版《中国药典》更新,相较2010版《中国药典》,对硫酸依替米星的药品纯度要求有大幅提高。对济民可信来说,技术升级是常态化工作。企业更新了检测仪器设备,优化了合成与分离工艺,提升了生产管理标准,从容拿出达标成绩。在新标基础之上,对含量0.10%以上的杂质进行分离和结构鉴定,采用相对保留时间对所有杂质进行了定位,并提供标准杂质图谱。据介绍,这一杂质分离标准已完全符合欧盟相关指导原则,获得了NMPA评审中心的批准,成为公司独家获批、超过业界的质量标准。
从标准的追随者到致力于成为行业标准的引领者。济民可信无锡山禾生产管理部经理沈海泉说:“精益生产的理念驱动着我们在做高品质良药的路上越走越远。企业拥有整套国际标准的质量管控体系,每年投入大量资金引进先进生产和检测设备,实行全过程质量监控,科学把关,以产品质量赢得患者信赖。”
员工的智慧和创造力,也一直被视为企业的宝贵财富和发展源动力。悉能的工作团队非常稳定。比如20多年前从事放大工艺的技术人员,如今仍在悉能项目中引领团队技术创新;第一批试生产的很多操作员工,车间里还能看到他们熟悉的身影。1997年,参与悉能三期临床的刘凤珍也依然在岗位上默默奉献。当年的她,为做好三期临床试验,跑遍了全国60家三甲医院。让中国人用到好药,这是一代代悉能人坚守的初心使命。
2018年,《我不是药神》点爆票房,影片中的“天价药”直击社会痛点,大众对医药自主创新愈发期待。为了让更多地普通百姓用得起好药,提高产能一直是济民可信的紧要任务之一。
提高产能,不能以加重环保负担为代价。抗生素作为医药产业的战略性品种,在生产过程中普遍面临原料利用率不高,提炼纯度和残留抗菌素含量控制难等问题。环保是制药企业可持续发展的“生命线”。
济民可信始终奉行绿色发展理念,不断寻求新技术来突破发展中的生态悖论。相比业内依赖的传统柱分离工艺,济民可信在原料药生产阶段就开始使用国内首创、国际先进的连续色谱分离系统,这一专利技术大幅度提高了产品纯度,分离效率提高达60%,而三废的排放量却减少了50%以上。
如今,悉能的创新技术专利已经积累20多项。科研创新,精益生产,时代使命、社会责任……悉能人明白,国药当自强,这才是走向“药神”的内生动力。
上下求索,让原研药焕发希望之光
从实验室的一款好药,到临床的品牌认知,要经历很长的一段路程。即使成熟的“中国创造”,为临床领域所接受,也需要时间检验。再有价值的抗生素,变为临床医生案头抗感染治疗方案的处方,才算是真正惠及到了患者。
这,并不容易。自80年代开始,氨基糖苷类抗生素受到冷落,目前也仅占抗生素市场总量不足2%。公众对于氨基糖苷类抗生素的毒副作用的印象,大多还停留在以庆大霉素为代表的第二代药物上。换句话说,对第二代氨基糖苷类抗生素毒副作用的恐惧,一定程度上蔓延到了以硫酸依替米星为代表的第三代药物使用上。
研究显示,从2003年11月至2005年4月,在对北京地区19家医院2634例住院病人应用硫酸依替米星的安全性进行监测后,显示硫酸依替米星的耳毒发生率是0.15%、肾毒发生率是0.19%,远低于庆大霉素。
在感染性疾病的治疗场景中,可用药物越来越少,合理应用低耐药性的抗生素变得非常重要。7月,在重庆召开的“氨基糖苷类抗菌药物合理使用——专家咨询会”上,多位业界知名专家呼吁临床领域应更为客观地认知并合理使用硫酸依替米星等第三代氨基糖苷类抗生素。
2019年,距离悉能正式上市已过去整整20年。这场跨越20年的时间对话,硫酸依替米星再次成为业学两界的关注焦点。悉能的原研药之光穿越时空、历久弥坚,济世惠民的精神财富,在历史长河中浩荡向前,生生不息。
会议可谓恰逢其时。抗生素的滥用导致全球范围内细菌耐药形势日益严峻,各国政府都在寻求出路。在我国,2012年,《抗菌药物临床应用管理办法》推行。2016年,《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》发布。2019年3月,国家卫健委印发了《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》。通知提出,要广泛开展抗菌药物知识培训,开展科学知识普及和宣传教育。
抗生素有巨大的现实需要,简单的“限抗令”并不能单独解决问题。这既折射了抗感染领域的发展困境,也成为时代赋予第三代氨基糖苷类抗生素新的使命课题。
研究表明,国内主要病原菌对氨基糖苷类药物耐药率低,其中,第三代氨基糖苷类药物的耐药率又低于第一、第二代。2018年,复旦大学附属华山微生物研究所发布的中国细菌耐药监测报告结果显示,第三代氨基糖苷类药物对最广泛的大肠杆菌耐药率仅2.7%。“第三代药物尤其是硫酸依替米星,有抗菌活性强、协同用药疗效显著的特点。配合一天给药一次的用法,药物能够在剂量较低的情况下,以较小的毒副作用达到更好的治疗效果。”悉能市场负责人蒲青说。
目前,氨基糖苷类药物的临床应用现状是,药物的应用价值还未得到充分重视,使用方法也较为混乱。东部战区总医院呼吸内科主任医师施毅认为。“不少医生考虑低于规范剂量给药,因为担心按照推荐剂量,出现不良反应的几率增大。而这一类因不了解药物,产生的不规范用法不仅令疗效打折,还容易加速耐药性生成,让感染性疾病治疗陷入恶性循环。”
为破解这一怪圈,促进提高氨基糖苷类药物的临床合理用药水平,济民可信悉能团队本着“以学术引领发展”的担当,对标国际化药企发展经验,计划将与更多的医学科研机构合作,进一步完善补充核心医学数据,拓展悉能新的给药途径,进一步夯实悉能低耐药、宜联合的循证证据基础,提供更明确的指导临床用药方案,以期为氨基糖苷类的药物规范应用提供更多的参考经验。
“学术论坛、学术交流会等活动,有利于帮助医生准确了解药品适应性和作用机理等,有利于积极推动医药学的发展。”中华医学会呼吸病学分会顾问刘又宁教授表示。
民营企业已逐渐成为医药领域发展的重要力量。“氨基糖苷类抗菌药物合理使用——专家咨询会”,由济民可信作为业界代表发起倡议,并参与了该类药物应用现状研讨,专家学者不仅重新审视了氨基糖苷类抗菌药物在当下的应用意义,还就氨基糖苷类抗菌药物的规范使用达成初步共识,将加强学术研究,助推该类药物的科学合理应用。
济民可信以精益生产理念持续驱动悉能不断发展、完善、优化与提升,让国产新药阐扬光大。如果说20年前的悉能是“良药中国造”,那么如今的悉能,可以说是名副其实的“好药国人用”。济民可信集团董事长李义海说:“用产品说话,用好药说话。我们能做的就是不断改进和提升每一滴药的制造、研发水平,为更多的中国家庭提供健康解决方案。”
