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新中国抗生素研制故事:让人又爱又恨、聋了一代人耳朵的庆大霉素

   日期:2017-10-05     来源:看北朝    浏览:721    评论:0    
核心提示:1963年由国外发现,我国于1965年由中科院福建微生物研究所从福州湖泥中分离出庆大霉素产生菌——小单孢菌,于1969年投产并用于临床,当时正值建国20周年大庆,“九大”召开之际,取名“庆大霉素”有庆祝“九大”和庆祝工人阶级伟大之意,因“庆大霉素”读音也与Gentamycin相似,因此此名称一直沿用未改。
  
 庆大霉素(Gentamycin,Gentamicin)过去曾称为艮他霉素或者正泰霉素(Gentamycin的音译),1963年由国外发现,我国于1965年由中科院福建微生物研究所从福州湖泥中分离出庆大霉素产生菌——小单孢菌,于1969年投产并用于临床,当时正值建国20周年大庆,“九大”召开之际,取名“庆大霉素”有庆祝“九大”和庆祝工人阶级伟大之意,因“庆大霉素”读音也与Gentamycin相似,因此此名称一直沿用未改。

庆大霉素是氨基糖苷类抗生素中抗菌谱较广的广谱抗生素,相比之下,第一个氨基糖苷类抗生素——链霉素主要只对革兰氏阴性菌有抗菌作用。当时,庆大霉素对引起烧伤创面感染的铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)有良好的抗菌作用,能弥补青霉素、链霉素之不足,加上其广谱抗菌作用和不容易引起过敏反应,因此获得了广泛应用。但庆大霉素的耳毒性较为明显,造成了很多致聋患者,某些小儿一针庆大霉素导致终身致残的情况并不少见,因此现在全身应用,特别是小儿应用较少。

▲庆大霉素化学式

庆大霉素口服不吸收,口服应用相对全身应用毒性小,又有广谱抗菌作用,目前仍然以口服方式广泛用作抗细菌性肠炎腹泻药物,也是根除幽门螺杆菌,治疗消化性溃疡的重要药物。

但是庆大霉素的故事并没有结束,上世纪80年代,我国科研工作者从同属氨基糖苷类抗生素的奈替米星(1-N-乙基西索米星)毒性较小这一点上获得启发:将烃基引入主环有可能降低氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性。将乙基引入庆大霉素中的一个组分——庆大霉素C1a主环,得到了1-N-乙基庆大霉素C1a,并定名为依替米星(Etimicin),过去曾被称为“抗生素89-07”或者“爱大霉素”,最终成为有自主知识产权的国家一类新药,其毒性远低于庆大霉素。

注意:庆大霉素等部分氨基糖苷类抗生素不是放线菌产生的,而是小单孢菌产生的,因此英文名后缀不用-mycin而用-micin,可以翻译为“XX米星”,例如“小诺霉素”现在应称为“小诺米星”,但“庆大霉素”等名称一直沿用。

国产青霉素菌种据说是上世纪40年代,当时的国民政府中央防疫处处长汤飞凡,从旧皮鞋上发现的,但说法不一,难有定论。汤飞凡是沙眼衣原体的发现者,国际公认的“衣原体之父”。

▲汤飞凡

春晚节目舞蹈“千手观音”在带给观众华美震撼的同时,也带来了另一种震撼。

参与“千手观音”舞蹈演出的21名演员全部是聋哑演员,而21名演员中,有18名演员全部是药物致聋,致聋元凶主要是一类在上世纪70—80年代广泛使用的抗生素——氨基糖苷类(又称为氨基甙类)抗生素,其代表是链霉素、庆大霉素和卡那霉素,其中又以庆大霉素使用最为广泛。

很少有人知道,抗生素及其相关菌种也是一种战略物资,对于在战场上受伤的士兵,发生战伤感染时,抗生素无疑是救命药,青霉素的发现和用于临床,正是因为第二次世界大战的推动。第一个投入临床使用的抗生素——青霉素主要对革兰氏阳性菌有抗菌作用,第二个投入临床使用的抗生素——链霉素主要对革兰氏阴性菌,特别是结核杆菌有抗菌作用,这两种抗生素抗菌谱都较窄,而且对于引起烧伤(战伤中常见)创面感染的铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)无效,当时对付铜绿假单胞菌感染,需要使用毒性很大的多粘菌素,因此上世纪50—60年代,国内外都在寻找广谱、高效和低毒的新抗生素。

1963年国外发现由小单孢菌产生的一种抗生素——Gentamicin(也写作Gentamycin)是一种广谱抗生素,抗菌能力强,对铜绿假单胞菌有明显抗菌活性,毒性也较低,分析其化学结构,与链霉素同属一类——氨基糖苷类抗生素,国内曾译为“艮他霉素”。很显然,Gentamicin有着重要的战略意义,在当时西方国家对我国实施战略物资封锁的情况下,我国很难获取Gentamicin产生菌的菌种,只能立足国内微生物资源自己寻找。

▲链霉素化学式

1965年,中科院福建微生物研究所的一个研究课题组,在王岳教授的带领下,从福州湖泥中分离出一株小单孢菌,它产生的抗生素正是Gentamicin,自行研制出Gentamicin之后,我国于1969年投产Gentamicin并用于临床。当时正值建国20周年大庆,“九大”召开之际,于是将Gentamicin取名为“庆大霉素”,有庆祝“九大”和庆祝工人阶级伟大之意,因“庆大霉素”读音也正好与“Gentamicin”相似,因此此名称一直沿用未改。经临床验证,庆大霉素对于枪伤、烧伤等战伤感染具有良好疗效。

庆大霉素是氨基糖苷类抗生素中抗菌谱较广的广谱抗生素,能弥补青霉素、链霉素之不足,临床疗效较为满意,加之庆大霉素相对当时容易引起过敏的青霉素和链霉素而言,不容易引起过敏反应,因此于上世纪70—80年代在国内获得了广泛应用。庆大霉素毒性较低,主要表现为氨基糖苷类抗生素的特有毒性——耳毒性和肾毒性,其肾毒性通常是不严重和可逆的,但庆大霉素的耳毒性较为明显,而且往往是不可逆的,部分敏感患者只需一针庆大霉素就可能导致永久致聋,小儿往往更加敏感,因此以庆大霉素为代表的氨基糖苷类抗生素在上世纪70—80年代导致小儿药物致聋的案例相当多,某些小儿一针庆大霉素导致终身致残的情况并不少见。当时国内医疗界有句俗语:“四环素毁了一代人牙齿,链霉素(泛指氨基糖苷类抗生素)聋了一代人耳朵!”

由于庆大霉素的耳毒性和肾毒性,加之耐药菌的增多,现在已很少注射庆大霉素治疗感染,对于小儿更是慎用,不过庆大霉素口服很少吸收,口服应用相对全身应用毒性小得多,又有广谱抗菌作用,目前庆大霉素仍然以口服方式广泛用作抗细菌性肠道感染药物,也是根除幽门螺杆菌,治疗消化性溃疡的重要药物之一。

但是庆大霉素的故事并没有结束,人们并没有放弃设法降低氨基糖苷类抗生素耳肾毒性的努力,庆大霉素中含有C1、C1a、C2等多个相似组分,其中的一个小组分——庆大霉素C2b又称为小诺霉素(Micronomicin,Sagamicin),从化学结构上来说,小诺霉素是6'-N-甲基庆大霉素C1a,在氨基氮上引入一个甲基后,小诺霉素的耳毒性相对庆大霉素C1a有显著降低。西索米星(Sisomicin)耳肾毒性较大,但1-N-乙基西索米星(奈替米星,Netilmicin)的耳肾毒性则相当小,这些事实启发了我国药物科研工作者,在氨基糖苷类抗生素的氨基氮上引入烃基,有可能降低这类抗生素的耳肾毒性。

上世纪80年代,我国科研工作者从庆大霉素C1a出发,半合成得到了1-N-乙基庆大霉素C1a,经试验证明,和1-N-乙基西索米星一样,1-N-乙基庆大霉素C1a的耳肾毒性也相当低,1-N-乙基庆大霉素C1a当时被称为“抗生素89-07”,后被正式定名为“依替米星(Etimicin)”,成为我国有自主知识产权的国家一类新药,目前已广泛应用于临床。

庆大霉素,这个有着鲜明时代烙印名字的抗生素,以及由它衍生而来的依替米星,确实与中国人结下了不解之缘。

注:庆大霉素等部分氨基糖苷类抗生素不是链霉菌产生的,而是小单孢菌产生的,因此英文名后缀不用“-mycin”而用“-micin”,“-micin”应该翻译成“米星”,而不翻译成“霉素”,例如“小诺霉素”应该称为“小诺米星”,但“庆大霉素”等名称一直沿用。

 
     
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