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贺耘:用科学之筛探寻天然药物研发新思路

   日期:2019-12-06     来源:重庆两江新区 企鹅号    浏览:1518    评论:0    
核心提示:据了解,阿波霉素(Albomycins)是1947年从土壤灰色链霉菌的代谢物中分离得到的一类具有显著抗菌活性的天然产物,由对病菌生长极为重要的铁载体和硫杂核苷化合物组成。在历史上苏联曾用其分离出的阿波霉素治疗过肺炎,效果很好,不过这种分离出的阿波霉素纯度很低,有副作用。
  
 

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在20余年新药研发工作中,贺耘领导参与成功研发近10个新药,并进入临床研究和应用,申请专利100余项;发表研究论文110余篇,他引6000余次,H指数为42。仅在国内工作期间,就申请发明专利42项,获得授权专利15项,在国际一流期刊上发表自然通讯(Nature Communications)等论文50余篇;承担市级以上科技项目12项,其中国家级项目7项;开展“产、学、研”合作、技术开发、联合攻关项目50余项,服务企业30余家。他倾费心力主持的“阿波霉素”项目在世界上首次实现对阿波霉素(Albomycin)δ1、δ2、ε三种化合物的全合成。

酝酿归国立新业

上世纪90年代留学美国,贺耘先后获得爱荷华州立大学有机合成专业硕士学位、加利福尼亚州克锐普斯研究所有机合成专业博士学位。相继在跨国企业雅培、诺华、罗氏,美国生物科技公司(IONIS)和国际知名医药外包公司(PPD)等全球知名医药企业担任重要职务。

2004年至2008年间,贺耘兼任中美生物技术与制药协会(SABPA)科技委员会主席、理事、会长、全球联络委员会主席,贺耘就是在这期间了解到国内医药产业发展的状况。

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放弃稳定的生活、高薪的职位,回国从零开始……2006年前后,贺耘做出了这个重要的人生抉择。

回忆里,促使贺耘做出改变的是一个朴素的想法:“国内生物医药产业发展迅速,前景广阔,亟需医药研究专业人才。我就想回国干点实事儿。”

2006年初,他开始酝酿回国寻求发展机遇。罗氏中国的药物化学高级总监一职让回国计划得以成型。在此后的6年间,他分别在上海、北京等地的国际知名药企担任重要职位,积累了丰富的新药研发和高层科研管理的丰富经验。

着手重振药学院

记者了解到,重庆大学药学院的前身是2011年成立的创新药物研究中心。“那个时候我还只是该中心的特聘顾问,重庆大学时任校长林建华、理学部主任吴云东院士与我恳谈过多次,向我透露出想要重新组建药学院的想法。”说起重返故乡,贺耘表示,重庆是全国五大老医药工业基地之一,不仅化学药具备较强的生产能力和技术积累、中药产业特色明显,医疗器械自主创新优势也十分突出。

美国化学会出版的化学、化工和生物医学领域专业信息的周刊(Chemical & Engineering News)早年的公开报道中就提及重庆大学在医药研究领域的强劲的发展潜力。

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2012年9月,贺耘终于回到故乡,参与重新创建了重庆大学药学院,并担任首任院长。

在重庆工作期间,贺耘及其团队的代表性技术成果主要体现在两方面:一是抗癌抗菌类创新药物研究,二是国际临床新药引进。

生于1965年的贺耘,与实验室打了半辈子交道。在他看来,目前科研界有个奇怪的现象,大家对于论文的刊载量很看重,而对刊载后的成果利用情况却很少关注。“基础研究是必需的,但如果一项科研成果不能为现实解决问题,就如镜花水月终是一场空。”

科技成果一旦完成后就束之高阁,不仅其直接价值归零,其促进技术进步、推动产业发展且可能带来几何级增值效益的潜在价值也未能实现开发。

为了促进成果转化,贺耘带领团队组建成立了重庆两江药物研发中心有限公司,并兼任重庆两江新区生物医药产业特聘专家。至此,贺耘及其团队向“产、学、研”一体化研究转化迈出重要一步。

探寻研发新思路

天然药物是指动物、植物和矿物等自然界中存在的有药理活性的化合物。世界上很多企业和科学家都在开发研究天然药物。贺耘早在1988年读博期间就已开始生物活性天然产物方面的研究。

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据了解,阿波霉素(Albomycins)是1947年从土壤灰色链霉菌的代谢物中分离得到的一类具有显著抗菌活性的天然产物,由对病菌生长极为重要的铁载体和硫杂核苷化合物组成。在历史上苏联曾用其分离出的阿波霉素治疗过肺炎,效果很好,不过这种分离出的阿波霉素纯度很低,有副作用。

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“人工合成则因为它的分子很复杂,技术难度高,一直没有研究者成功合成过。”贺耘介绍,去年他们终于成功对阿波霉素δ1、δ2和ε三个化合物首次全合成,并分别进行了活性测试,发现其各自具有不同的抗菌活性。其中,阿波霉素δ2表现出优良的抗菌活性,其最小抑菌浓度普遍低于市场上正在使用的抗生素环丙沙星、万古霉素和青霉素,对临床分离得到的多重耐药菌MRSA(耐押氧西林金黄色葡萄球菌)也有很好的抑制活性,其最小抑菌活性为0.25μg/mL,对肺炎链球菌的抗菌活性更是达到了纳克每毫升的级别。超级细菌又称“多重耐药性细菌”,对抗生素有强大的抵抗作用,能逃避被杀灭的危险。目前引起特别关注的超级细菌主要有:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)等。据贺耘介绍,他们通过与重庆医科大学附属儿童医院合作,对临床上提取的肺炎链球菌和MRSA进行试验,发现阿波霉素δ2不仅能杀死这些细菌,相比其他抗生素用量还低几百倍。

“如果将阿波霉素制成新药,可以说是抗击肺炎和一些超级细菌的特效药。目前,我们团队已经在针对阿波霉素的类似物研究方面有了重大进展,有望在未来的2年内进入临床研究阶段。”贺耘表示,他们正牵头搭建一个聚焦病菌耐药性的药物平台,开发阿波霉素系列化合物和其他新型抗生素来应对病菌耐药性的挑战。

研究道路上没有捷径。“我们团队用4-5月的时间才总结出提纯阿波霉素的方法。”这是贺耘始终坚持的科研信条,“选择了疾病治疗和药物作用新靶点研究就是选择了科学长跑”。

拼作实践先行者

这些天,贺耘不用出差,每天早上7:10他就准时到办公室开始一天的工作。“办公室-实验室-家”,除了特定活动以外,他的生活被框定在“三点一线”的轮轴上。

实验室的工作台上摆放着他的笔记本电脑,工作台上除了实验设计与课题讨论记录外,还有一张醒目的贴纸:用“科学之筛”探寻天然药物研发新思路。

“努力、坚守、真诚”,关于自我评价,贺耘总结了三个关键词。

除了治学严谨、精益求精以外,在同事和学生眼中,他就是个“拼命三郎”。“前一天因腿部手术还在躺在病床上的他,第二天居然还打算参加市里举办的学术研讨会议。早上7点到夜里12点,连轴转是常有的事儿。即便在机场候机也不忘拿起电脑设计实验方案。”同事们对贺耘的评价都是:“贺老师是真的很拼!”

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“过去十多年间,大多数生物制药公司取消了天然产物研发,或者减少了它们在药物研发中的比重。”贺耘说,“随着组合化学和高通量筛选产出率逐步降低,新药审批难度加大,药物研发成本不断上升,人们开始重新意识到天然产物新颖的骨架、崭新的作用机理以及优良的生物活性仍然在药物研发中占有重要的比重。”

“新药研究的转型发展,任重道远,前景可期,我愿作为实践的先行者,探索新型药学发展之路,为患者的用药安全保驾护航。”贺耘说。

 
     
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