“哈佛长生不老药”究竟是什么？它真的能让人类寿命从60岁回到20岁吗？科技日报记者就此进行了调查。
“哈佛长生不老药”在多种食物中都有
报道中提到一种被称为β-烟酰胺单核苷酸（NMN）的物质，是“哈佛长生不老药”的主要成分。这种物质很早就被发现，并且在蔬菜、真菌、肉类和虾等的天然食物中广泛存在（见下表）。
（引自赵娟等的《烟酰胺单核苷酸的研究及应用进展》）
为什么NMN会被称为“哈佛长生不老药”呢？
其实真正发挥抗衰老作用的是一种称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的重要能量代谢物。这个分子的发现早在110年前，它的功能是作为氧化还原载体，是几百种重要代谢酶的辅酶，并作为信号分子参与许多重要细胞过程，与能量代谢、糖酵解、甚至DNA复制等活动都息息相关，因此维持 NAD 合成和消耗的自稳态对机体发挥正常功能至关重要。
近年来，NAD 的重要性扩展到衰老以及衰老相关的人类多种重大疾病，包括神经退行性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、代谢综合症、癌症等，NAD合成受损或NAD消耗加剧导致的NAD水平下降，以及NAD水平过高与这些疾病的发生发展密切相关。
例如在衰老的过程中，NAD辅酶会变少，特别是在神经退行中，急性NAD耗竭更是神经细胞死亡的关键执行步骤。而在动物模型中提高NAD水平可以延缓衰老和神经退行性疾病的进程。鉴于此，增强NAD水平有望发展成为一种针对神经退行性疾病以及在总体上延缓衰老的新型治疗策略。清华大学药学院教授王戈林介绍。
如何提高体内NAD水平呢？既然直接发挥作用的是NAD，为什么不直接补充NAD呢？“NAD必须要到细胞中去才能发挥作用，直接补充NAD无法通过细胞膜进入到细胞中。而NAD 的前体NMN可以通透细胞膜，由细胞内的酶进一步合成NAD。”王戈林解释，维持哺乳细胞内 NAD 水平主要是通过烟酰胺回收路径 ，这一回收利用路径是由两步反应组成：首先由限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）催化烟酰胺生成烟酰胺单核苷（NMN）； NMN再由另外一种NAD烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶（NMNAT）催化合成 NAD。哈佛大学的学者首先发现了以NAD为辅酶的 “Sirtuins”蛋白与长寿相关，其功能受NAD水平调节，并提供证据显示补充较大剂量的NMN在动物模型中能抵抗多种与衰老相关疾病，使动物在更长时间里保持健康。
动物实验有效，人体临床试验未果
关于“长生不老药”的药效：服用β-烟酰胺单核苷酸一周后，实验组从相当于人类60岁返回到20岁状态，且延长寿命30%。何出此言呢？
科技日报记者查阅了过往的相关论文报道，2016年掀起一轮NMN热潮的学术期刊报道应该是，发表在《细胞·代谢》上的题为《Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice》的研究，美国华盛顿大学日籍教授今井真一郎研究发现，用NMN喂食实验鼠，老龄老鼠可燃烧脂肪获得能量，眼泪量和骨密度以及免疫细胞的数量均有所增加，并无明显副作用。
其摘要中写道：烟酰胺单核苷酸（NMN）是一种关键的NAD+中间体，在小鼠疾病模型中被证明能促进NAD+的生物合成，改善多种病理状态。在这项研究中，我们对正常的周食野生型C57BL/6N小鼠进行了为期12个月的正常衰老期间的NMN给药。口服NMN可快速合成组织中的NAD+。值得注意的是，NMN能有效缓解小鼠年龄相关的生理下降。NMN无明显毒副作用，能抑制与年龄相关的体重增加，促进能量代谢，促进体力活动，改善胰岛素敏感性和血脂水平，改善眼功能和其他病理生理。与这些表型一致，NMN阻止关键代谢器官中与年龄相关的基因表达变化，增强骨骼肌线粒体氧化代谢和有丝分裂核蛋白失衡。NMN的这些作用突出了NAD+中间产物作为有效的人类抗衰老干预措施的预防和治疗潜力。
“近年来国际上已经开展了多项类似的相关研究，正在进行NMN和NR（NAD另一种前体）的安全性和有效性验证的临床试验。”王戈林解释，这些研究不仅与衰老相关、还与代谢疾病、神经损伤和退行相关，试图回答的科学问题是，在生物体内的利用度是多少，安全剂量是多少，是否对疾病有效等相关问题，以期形成严格意义上的药物。
方舟子在《潘石屹吃的“长生仙丹”是什么东西？》一文中明确了关键之处——“保健品卖的时候都得老老实实声明该保健品未经FDA批准，不用于治疗、预防疾病，否则就会被监管部门追究。”
在电商平台上，报道中轰轰烈烈的“哈佛长生不老药”也声称不是药物，不具有疾病预防和治疗功能。
尽管其网站上展示了FDA颁发的GRAS证书，但这仅仅是对于食品领域的膳食补充剂的安全性认证。总的来讲，吃吃可以，因为一定剂量被证明是安全的，但对人体是不是真有疗效，有什么疗效，目前并没有研究清楚。
从实验室研究到药品生产，还有漫漫长路
与膳食补充剂不同，药品的研发和生产是非常严苛、漫长的过程，需要更加明晰的对NAD在体内作用机制的研究，找到正确的药物靶点。通过对大量的化合物进行筛选，明确特异作用、无副作用的候选分子，并优化其生产工艺，通过严谨的临床试验等。从实验室的有效验证到落地为药品还有很多路要走，经常需要十几年甚至更漫长的时间。
“除了增加NAD的前体物，还有其它的可行路径，例如找到促进NAD生物合成酶（例如NAMPT）的激活剂。”王戈林补充，“我们首次发现一类神经保护小分子药物P7C3的作用靶点是NAD合成的限速酶NAMPT。它们能通过增强NAMPT的活性提高NAD合成。这类神经保护小分子药物在多种神经退行动物模型中表现出良好疗效，生物利用度好，能够口服，并通过脑血屏障，活性好，相信NAD合成酶的小分子激活剂会有独特的应用价值”。
王戈林团队在此研究基础上进一步进行了靶向 NAMPT的药物发现。通过高通量筛选化学小分子库，已找到了除P7C3之外有全新化学结构的NAMPT激活剂。通过小分子药物的进一步反推，可以帮助相应治疗策略的设计和更优小分子的开发。
“目前，我们对NAD生物合成的路径有了更深入细致的了解，未来找到新的小分子药物的过程会更加顺利。另外阻止神经退行过程中的NAD降解也是一条可以考虑的路径。”王戈林说，团队专注于用调节NAD代谢对抗老年神经退行性疾病。
无论是哪种路径，都必须通过踏实的基础研究明确人体内的分子机制，将“着眼点”聚焦在特异性靶点上发挥功能，并验证安全性和有效性。而长寿的临床试验非常复杂，不容易进行，以寿命为终点的试验研究耗时耗费巨大，需要较大的把握来开启临床试验。“但神经退行性病变、代谢紊乱等都是衰老的表现形式。”王戈林说，这就好比衰老是一个大综合题，但可以从各个分门别类入手。
