2017年我国甾体药物行业市场现状及发展趋势分析

    甾体药物是人体内源性药物，对维持人体健康有着不可替代的作用，具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，能够改善蛋白质代谢、恢复和增强体力以及利尿降压。近年来，甾体药物在医疗领域的应用范围不断扩大，被广泛应用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、湿疹等皮肤病和过敏性休克、前列腺炎、爱迪森氏等内分泌疾病，也应用于避孕、安胎、减轻女性更年期症状、手术麻醉、预防冠心病和艾滋病、减肥等方面。

    甾体药物是少数按化学结构而不是按药理作用分类的药物之一，主要分为肾上腺皮质激素、性激素和蛋白同化激素等类型，除皮质激素和性激素本身固有的一些作用外，还可以被进一步开发成为麻醉药、抗心率失常药、抗细菌药、抗胆碱酯酶药、抗凝血剂、抗真菌药、抗肿瘤药、抗原生动物药、胆汁分泌剂、诊断剂、神经调节阻断剂、胆石分散剂、止血剂、钙调节剂、脂调节剂、神经病治疗药、泻药、安定药等，随着技术的发展，还可能延伸至一些新的治疗领域。

    由于甾体药物不可取代的用途及其治疗适应症的不断扩大，越来越引起人们的重视。

    甾体药物的产业链情况：

    甾体药物合成步骤多、反应复杂，收率低，特别是分离纯化困难，我国的甾体药物研究开发与世界先进水平相比还有一定的差距，许多甾体药物，特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国仍是空白。目前，国外已经上市的甾体药物有 400 多种，我国现有品种仅为其三分之一，且大多为中低档产品。

    甾体药物诞生于上世纪 40 年代，最初使用的起始原料为动物内脏提炼的胆酸，自 50 年代墨西哥发现薯蓣皂素后，除某些特殊激素特殊产品如雌激素需从动物尿液中提炼外，几乎所有的甾体药物都以薯蓣皂素为起始原料进行生产，薯蓣皂素及由此衍生的合成技术成为这一行业的主要技术。到了 70 年代中期，由于薯蓣皂素价格开始上涨，一些跨国医药企业转而研发新的甾体药物起始原料。80 年代开始，以植物甾醇为起始原料制造雄烯二酮的微生物转化技术逐步应用于规模化工业生产。由于该技术具有显而易见的成本和环保优势，植物甾醇逐渐开始替代皂素应用于性激素和孕激素等甾体药物的生产，随着该技术的进一步发展，其下游产品还延伸至皮质激素等甾体药物领域。

    目前，国内甾体药物生产的工艺路线主要有两种：一种是以黄姜等薯蓣科植物为起始原料，通过提取薯蓣皂素进行化学合成的方式，制取双烯等甾体药物核心原料（即“黄姜-皂素-双烯类-甾体药物原料药及制剂”的传统工艺路线），并进一步生产成甾体药物；另一种是以玉米、 大豆等谷物或木浆为原料，从中提取植物甾醇，并通过微生物转化的方式，制取雄烯二酮、9-羟基雄烯二酮、雄二烯二酮等甾体药物核心原料（即“谷物-植物甾醇-雄烯二酮类-甾体药物原料药及制剂”的生物技术路线），并进一步生产成甾体药物。两种工艺路线下的产业链情况如下：

    双烯类产品和雄烯二酮类产品的原料分别为皂素和植物甾醇。其中，皂素主要有薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素等；植物甾醇类主要是谷甾醇、 木甾醇和豆甾醇等。相比之下，国内以皂素作为起始原料生产甾体药物的深加工工艺更为成熟，2000 年前后，我国甾体药物生产的起始原料主要是薯蓣皂素，占总量的 95%。但是，以皂素为原料生产双烯的工艺过程中存在严重的资源浪费和环保问题。

    皂素主要来源于黄姜，国内黄姜的人工种植始于20世纪80年代，人工栽植的黄姜中的皂素含量平均约达到 2%，生产 4,500 吨皂素需要近 7 万公顷的黄姜种植面积，土地资源消耗巨大；此外，黄姜整体质量参差不齐，下游皂素提取企业的产业化程度较低等因素均加大了资源浪费。生产工艺方面，皂素大多沿用自然发酵、稀盐酸水解、汽油提取的方式生产，因缺乏有效处理皂素废水的技术，经过水解和洗涤排出的废液含有大量的无机酸和有机物，对当地生活用水和河流水质造成了严重的污染。

    国内以黄姜生产皂素的加工区主要分布于南水北调的中线水源地，丹江口水库的上游，其生产污染物对南水北调的水质影响较大。基于 《南水北调工程总体规划》 和国内黄淮海地区水资源短缺的严峻形势，国家强制关闭了湖北、陕西等地环保不达标的皂素生产厂家。然而，国内外不断增长的甾体药物市场对相关原料的需求依然旺盛，从而导致双烯价格不断上涨，加重了国内下游原料药和制剂生产厂家的成本压力。

    相比之下，甾体药物另一类核心原料，即雄烯二酮、雄二烯二酮、9-羟基雄烯二酮等的生产方式以自然界丰富存在的植物甾醇 （如食用油精炼下脚中的豆甾醇和木甾醇、造纸废液中的木甾醇等） 为起始原料，采用微生物转化的工艺进行生产，整个过程不存在资源浪费和环境污染问题。国外对采用微生物转化方式制备雄烯二酮的研究始于20世纪中后期，而国内直到90年代才开始对相关领域进行研究，起步较晚。

    为应对国内双烯价格居高不下的局面，目前，国内已经逐步建立以植物甾醇为起始原料生产雄烯二酮的工业体系，以取代以稀缺的薯蓣皂素为起始原料生产双烯的工业体系。

    目前，雄烯二酮（AD或 4AD）、雄二烯二酮（ADD）、羟基雄烯二酮（9OH-AD）、羟基黄体酮等甾体药物的核心原料，具体如下：

    上述甾体药物的核心原料的下游产品情况大致如下：

    甾体药物及其原料行业概况及发展趋势：

    甾体药物原料的化学结构和成本的差异决定了下游甾体药物生产的难易程度和制造成本的高低，也是甾体药物厂商选择原料时需要重点考虑的因素。

    上个世纪40年代，R.E. Marker利用中美洲墨西哥地域的薯蓣皂素经由化学合成制得孕甾酮，开创了以黄姜等薯蓣科植物为起始原料制备双烯、并进一步生产加工甾体药物的工艺路线，到 1958 年，欧美制药公司基本完成以薯蓣皂素作为起始原料生产可的松等皮质激素类甾体药物的技术开发工作，此后，以薯蓣皂素为起始原料的甾体药物生产工艺进入发展的黄金时期，其工艺路线日趋成熟，为人类带来了大量甾体激素类药物。

    70 年代后，墨西哥大幅提升薯蓣植物的原料价格，对甾体药物的生产形成了较大的成本压力，受此影响，欧美、日本等发达国家开始转而研究以植物甾醇为起始原料，采用生物转化技术制备甾体药物的新工艺。

    进入 90 年代之后，为迎合全球甾体药物行业的快速发展，我国糖皮质激素类甾体药物厂商数量和产量不断提升，国内对双烯类甾体药物原料的需求相应增长，从而促进了国内双烯类甾体药物原料生产规模的大幅扩张，我国也逐步成为全球范围内双烯类甾体药物原料的供应大国。但是，随着国内野生薯蓣植物的资源逐步耗尽，国内开始人工大规模种植黄姜类薯蓣植物，双烯市场的发展进入了无序竞争的状态，其生产过程中产生的资源消耗和环境污染问题也日益严重。

    20 世纪以来，基于《南水北调工程总体规划》和国内黄淮海地区水资源短缺的严峻形势，国家强制关闭了湖北、陕西等地环保不达标的皂素生产厂家。

    然而，国内外不断增长的甾体药物市场对原料的需求依然旺盛，从而导致国内双烯类甾体药物原料的价格不断上涨，加重了国内甾体药物生产厂家的成本压力。

    因此，国内企业开始对以植物甾醇为原料生产雄烯二酮、雄二烯二酮、9-羟基雄烯二酮等甾体药物原料的生物技术路线进行研发和市场推广。2010 年前后，仙琚制药、天药股份等国内甾体药物厂商开始转向以雄烯二酮为原料生产甾体药物的生物技术路线，并逐步完成了多种孕激素和糖皮质激素类甾体药物生产原料的切换。

    近年来，随着国内 9-羟基雄烯二酮供给的日益充足、稳定，国内甾体药物厂商以 9-羟基雄烯二酮为原料生产地塞米松、倍他米松、波尼松等糖皮质激素类甾体药物的比重开始增加，上游甾体药物原料品种的丰富进一步推动了生物技术路线对以双烯为原料生产相关甾体药物的传统工艺路线的替代。

    综上所述，我国目前的甾体药物原料产业处于传统生产工艺和生物技术路线并存的状态。未来，受益于雄烯二酮、9-羟基雄烯二酮等甾体药物原料价格稳定、供应量提升等因素的有利推动，采用生物技术路线生产的雄烯二酮、雄二烯二酮、9-羟基雄烯二酮预计将在国内甾体药物原料市场中占主流地位。 甾体药物核心原料的未来发展与甾体药物行业的整体发展情况密切相关，当前国内甾体药物及其原料行业概况及发展趋势主要如下：

    （1）出口以中低端产品为主，提升空间较大

    全球范围内的甾体药物生产厂家主要为少数大型跨国制药公司，例如辉瑞、拜耳、默沙东、赛诺菲-安万特等。近年来，由于我国原材料优势明显、生产工艺不断提升，全球甾体药物的生产出现了产业转移的趋势，中国已逐步成为世界甾体药物的生产中心。目前，皮质激素原料药已成为我国大宗原料药出口的主要品种之一。

    品种方面，国内甾体药物中具有一定出口规模的产品仍以中低端激素为主，高端激素的出口量较少。2014 年，国内激素类原料药出口前 10 位的品种为：其他雌（甾）激素及孕激素；可的松、氢化可的松、脱氢可的松及脱氢皮醇；其他皮质甾类激素的卤化衍生物；其他甾类激素及其衍生物和结构类似物；地塞米松；促性素；达那唑；脱氢氯甲基睾酮（包括雄-1-烯-3，17-二酮、（Δ）雄烯二醇、普拉睾酮、去氧甲基睾酮）；米勃酮、诺龙、诺勃酮、诺司替勃（包括19-去甲雄烯二醇、19-去甲雄烯二酮、诺乙雄龙）；其他激素及其衍生物和结构类似物。其中，氢化可的松、地塞米松作为我国激素类原料药出口的大宗品种，其出口金额占国内激素类原料药出口总金额的比例约为 30%。

    因此，虽然我国甾体药物的生产规模、工艺以及产品质量总体上已接近世界先进水平，但在微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术、新产品的研发能力等方面与国外先进企业仍存在一定差距。未来，我国甾体药物的产品结构和技术水平仍有较大的提升空间。

    （2）甾体药物行业集中度不断提高

    近年来，国内主要生产要素价格上涨加重了甾体药物生产企业的生产成本，导致行业内的中小企业生存压力增加，行业集中度进一步提高。其中，天津天药药业股份有限公司、浙江仙琚制药股份有限公司、浙江仙居君业药业有限公司、天津市津津药业有限公司、江苏佳尔科药业集团有限公司等作为甾体药物行业内的领军企业，已占据了大部分的市场份额，广东溢多利生物科技股份有限公司也先后收购河南利华制药有限公司和湖南新合新生物医药有限公司，提升了行业话语权。 这些行业内优势企业具有较强定价能力，可在不影响市场份额的情况下对优势产品提价，一定程度上稳固并提升其经营业绩。

    （3）生物制药技术的应用有利于提升国内企业在全球范围内的竞争力

    双烯和雄烯二酮是甾体药物的两大核心原料。近年来，由于“黄姜-皂素-双烯”的传统工艺路线存在严重的资源浪费和环保问题，国家不断加大对皂素生产企业的环保监管力度，淘汰了部分中小企业，导致皂素供给趋紧。受资源受限、供需失衡等因素的影响，皂素价格由 2007 年初的每吨 13 万元上涨至 2013年第三季度每吨 100 万元左右，后又随着国内甾体药物生产企业开始规模化地采用雄烯二酮类甾体药物原料生产相关产品，价格持续下跌至 2016 年 1-6 月的每吨 50 万元上下，波动幅度较大，对甾体药物生产企业的原料成本控制造成了较大压力。

    相比于传统工艺路线，赛托生物等甾体药物原料生产企业采取微生物发酵的生物技术路线生产雄烯二酮，以自然界内广泛存在的甾醇为原料，生产工艺和生产过程环境污染小，减轻了行业的资源浪费问题，消除了环保压力，同时，采用生物技术路线生产的雄烯二酮成本相对低廉，且供给稳定，能够稳定甾体药物企业的原料供给，降低原料价格波动，节约生产成本，促进了行业的可持续性发展。

    未来，随着国内生物制药技术的进一步发展和提升，下游甾体药物行业的产品成本有望继续降低，从而突破外资厂商在甾体药物原料方面的技术壁垒，改变全球范围内甾体药物市场的整体竞争格局，提升国内甾体药物企业在国际范围内的竞争力。

    在甾体药物行业内，以植物甾醇为原料的产业链情况大致如下：

    国内甾体药物行业的产业集中度较高，甾体药物的市场份额主要由天药股份、仙琚制药、津津药业、仙居君业等企业占据。公司目前的主导产品为甾体药物原料，处于甾体药物行业的上游。按工艺路线划分，甾体药物原料的生产主要分为两种，一种是以采用传统工艺路线（“黄姜-皂素-双烯类-甾体药物原料药及制剂”）的企业，一种则是以本公司为代表，采用生物技术路线（“谷物-植物甾醇-雄烯二酮类-甾体药物原料药及制剂”）的企业。

    采用传统工艺的企业，因为工艺成熟，产业化较早，市场化程度较高，企业沿陕西、湖北汉江、丹江流域分布较为广泛。根据健康网数据，截至 2014 年10月，双烯国内已建产能3,000吨左右，在建产能1,000多吨。随着我国环保标准的不断提高，国家加强了黄姜相关产业环保治理力度，部分环保意识薄弱、清洁生产能力较弱、加工方式粗放的小规模企业生产压力较大，逐渐被淘汰。而产品质量较高、产业链完整、清洁生产能力强的企业将占据更多的市场份额，行业集中度开始提高。

    采用生物技术路线的行业内企业，在生产过程中，往往会面临菌种转化率低、分离和纯化收率低、产品质量不高等问题，以本公司为代表的少数企业率先掌握了高转化率的发酵及提取技术，具备了成熟的规模化生产能力，保证了较低的生产成本及较高的产品质量，具有显著的先发和竞争优势。

    目前，国内雄烯二酮、雄二烯二酮及 9-羟基雄烯二酮等甾体药物原料的主要供应商为赛托生物、湖南新合新、保定北瑞、 宜城共同等，其中赛托生物的雄烯二酮销售量在行业中处于领先地位，下游主要甾体药物生产企业，如天药股份、仙琚制药、津津药业等都是公司的长期客户；随着国内生物制药技术整体能力的提升，湖南新合新等竞争对手在 9-羟基雄烯二酮等产品的市场竞争中取得了一定的先发优势，加剧了甾体药物原料行业内的市场竞争。

    本行业对菌种的生产工艺路线有着较高的技术要求，不同的技术及工艺对生产周期、产品品质、产品生产成本将产生较大影响，企业的核心竞争力体现在所拥有的技术和工艺的先进性，以及对这些技术和工艺不断升级优化的能力。行业内绝大多数企业通常采取严格的保密措施保护产品生产技术，对新进入企业形成了较高的技术壁垒。

    行业对产品的生产工艺路线有着较高的技术要求，不同的技术及工艺对生产周期、产品品质、产品生产成本将产生较大影响，企业的核心竞争力体现在所拥有的技术和工艺的先进性，以及对这些技术和工艺不断升级优化的能力。行业内绝大多数企业通常采取严格的保密措施保护产品生产技术，对新进入企业形成了较高的技术壁垒。

    随着经济的发展，我国对环境保护的重视程度不断提高，采用传统生产工艺路线的行业内企业由于污染问题逐步被淘汰，新进入者难以通过传统生产工艺进入本行业，对其参与市场竞争形成一定的壁垒。