这几年冬天的流行性感冒令我们记忆深刻的，除了“流感下的北京中年”之外，还有抗流感神药磷酸奥司他韦。这回笔者和大家聊聊磷酸奥司他韦的前世。
每次世界范围内流感大爆发，抗流感特效成分磷酸奥司他韦都会成为家喻户晓的抗流感神器。奥司他韦的前身是化合物GS4104，是由吉列德科技公司研发的，生产权和销售权于1996年转让给罗氏公司。
罗氏公司在临床实验结束后于1999年向FDA提交申请，其后把GS4104正式命名为达菲。2005年以后，随着禽流感的蔓延，罗氏授权许可上海医药集团和东阳光集团生产，上药集团生产的商品名为奥尔菲，东阳光生产的商品名为可威。（摘自凤凰新闻）
吉列德公司研发时使用的原料为奎宁酸，由于当时奎宁酸来源不稳定，罗氏公司的研发团队利用莽草酸替代了奎宁酸，而莽草酸来自中国的传统药用植物八角茴香的豆荚（摘自凤凰新闻）。
看到这里，是不是会想到
八角茴香能抗流感？
甚至有媒体在2005年禽流感爆发的时候，宣称：达菲系提炼自中药八角的化合物经过精炼而成，由于中国八角供不应求，导致达菲产能受限，此说法的流传造成大陆和台湾一些民众抢购八角以应对可能到来的禽流感（源自百度百科）。
此时，笔者变身谣言粉碎机！
从莽草酸到最终的成品奥司他韦要经过十几步复杂的化学反应，莽草酸先要与乙醇成酯得莽草酸乙酯，丙酮保护得到3,4-O-亚异丙基莽草酸乙酯，经甲磺酰化，缩酮交换，接着三乙基硅烷、四氯化钛立体专一性还原开环，环氧化，叠氮化钠开环，再次甲磺酰化，接着经Staudinger反应得到关键中间体氮丙啶，再用叠氮化钠开环，氨基乙酰化，还原叠氮基为氨基的奥司他韦，再与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦（源自《药物化学》，许军等著，中国医药科技出版社，2014年8月，第132页）。
也就是说原料和制作后的药品不同，其作用更不相同，因而仅作为原料的莽草酸并不能起到抗流感病毒的作用。
世界上80%~90%的八角茴香生长在中国西南地区，主要集中在广西自治区和云南省。据统计，中国66%的八角茴香是用来生产达菲。
从八角茴香的种子中提取和纯化莽草酸是一个高投入的过程，大约需要用30kg八角茴香才能生产出1kg的莽草酸，所得到的药物也仅仅够一个人使用。由于全球范围内流感爆发，使得奥司他韦需求量飙升，导致八角茴香短缺，仅仅利用植物提取法使得莽草酸供不应求。化学合成法虽然在产率及纯度上有着明显优势，但由于原料来源有限、化学废弃物等问题使该方法没有得到广泛的生产应用。合成生物学家和化学家加大力度利用大肠杆菌开发替代生产路线，到2012年，罗氏制药公司生产的达菲所需莽草酸主要依靠微生物发酵过程（部分摘自《全球生物剽窃案例研究》，王艳杰等，中国环境出版社，2015年，第285-287页）。
虽然罗氏拥有奥司他韦的生产权和销售权，但是罗氏后续相关专利申请也主要围绕磷酸奥司他韦的合成过程进行布局，鲜见微生物发酵制备莽草酸的专利。值得注意的是，罗氏的这些专利具有中国同族专利，罗氏非常注重在中国的专利布局。
目前主要有两种不同策略用于莽草酸的菌种构建，第一种通过剔除莽草酸激酶基因来阻断莽草酸合成S3P的反应，从而达到积累莽草酸的目的。第二种是通过EPSP合成酶失活来切断S3P之后的芳香氨基酸的合成途径，使中间产物S3P积累转化形成莽草酸（摘自《发酵工程研究进展》，王玉炯等，宁夏人民出版社，2007年，第216页）。
微生物发酵合成莽草酸的主要相关专利目前主要分布在美国、日本和中国。
美国早期研究团队是密歇根大学的John Frost实验室，John Frost教授在2005年创办了一家小型公司——Draths Corp，用来生产化工、制药、食品行业的必须原材料，其中包括莽草酸。Frost和他的共同发明者Karen Draths申请的利用大肠杆菌生产莽草酸的专利后来授权给了罗氏。2011年11月，Draths Corp和其知识产权被美国的合成生物公司阿米瑞斯(Amyris)收购（摘自《全球生物剽窃案例研究》，王艳杰等，中国环境出版社，2015年，第285-287页）。从美国莽草酸相关专利分布图来看，密歇根大学在大肠杆菌基因重组方面专利较多，从1999年持续到2004年。近年来，其研究重点集中在产物分离提取效率和生物合成系统构成等方面。尤其是，最近的申请US2016176799A1，其使用的许多溶剂是生物基的并且可以容易地再循环，且不需要相转移催化剂来提取莽草酸。该实验室将部分专利授权给了罗氏，罗氏莽草酸的生产技术部分依靠John Frost实验室的技术研发（部分摘自《全球生物剽窃案例研究》，王艳杰等，中国环境出版社，2015年，第285-287页）。
2009年开始，GREENLIGHT BIOSCIENCES INC.开始提出微生物发酵生产莽草酸的相关专利，其中两件专利申请是通过基因编辑或蛋白酶处理控制代谢通量的方法，一件专利申请是通过结合光合ATP再生系统产生莽草酸的无细胞系统，都属于较新的研究方向，值得关注。
日本微生物发酵制备莽草酸相关专利主要集中在东丽株式会社和味之素株式会社。虽然这两家公司均不是制药企业，但是其研究时间均早于美国密歇根大学John Frost实验室。由于莽草酸是芳香氨基酸共用合成途径中第一个分离并鉴定到的化合物，这条途径被称为莽草酸途径。而味之素和东丽都是世界上生产氨基酸的巨头，其具有深厚的研究基础也是情理之中。并且东丽在提高产率上不仅仅局限于现有的基因编辑研究集中点，还研究了在发酵过程中加入一些特殊物质（例如JP2000232894加入过渡金属等）。
我国在微生物发酵合成莽草酸的各个环节均有研究成果，包括菌种选择、碳源选择、基因编辑、加入抑制剂以及产物分离等方面。但是主要申请人都是研究院或大学，药企的申请仍旧相对较少，仅有莱茵生物、上海海泰等。且最早的申请也是2006年开始提出的，技术切入点也都是常见的研究方向。目前大肠杆菌的研究已经达到了工业化生产水平，相似地，除了应用代谢工程生产莽草酸之外，作为芳香氨基酸合成途径的中间代谢物的其他产品也在进行开发研究，例如奎宁酸、原儿茶酸、儿茶酚、没食子酸和焦没食子酚等。利用莽草酸途径开发生产新产品的范围正在不断扩大。
说完专利，回到我们关心的流感话题。茴香八角起不了作用，还是得吃奥司他韦，既然是神器，是不是得了流感就得吃呢。
No！No！No！
来看一下权威的流感诊疗方案。
《流感诊疗方案（2018年版）》中推荐重症病例的高危人群，应尽早使用奥司他韦治疗。包括：年龄<5岁的儿童（2岁以下更易发生严重的并发症）；年龄≥65岁的老年人，以及伴有以下情况或者疾病的患者，比如慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病等；肥胖人群；妊娠及围产期妇女。
其他非高危人群，发生严重并发症的风险相对低很多，服用奥司他韦可以缓解症状，缩短病程，不服用大多数也会自愈。
对于奥司他韦的预防作用，《流感诊疗方案（2018年版）》还提到，抗流感病毒药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群，以及接触过疑似流感病人或者近期去过公开的疫情场所人群的预防措施（以上摘自《新京报》2019-1-23）。
So，千万不要盲目用药！
笔者给大家总结一下重点：
-
1. 奥司他韦对普通感冒无效，仅对甲型流感和乙型流感有效；
-
2. 预防流感，流感疫苗是最有效的手段，奥司他韦不能替代流感疫苗（仅就价格而言就不划算，嘿嘿！）；
-
3. 没有接种疫苗或接种后还没有免疫力的重症高危人群以及接触过流感患者或者去过疫情场所的人可以使用奥司他韦预防；
-
4. 感染流感的孕妇和哺乳期妇女可以使用奥司他韦。
-
感染后最好的办法就是去看医生。
流感季节已经悄悄接近，流感疫苗接种也在进行中，各社区接种点已经陆续出现断苗的情况。除了疫苗、保持清洁等传统预防手段以及适应症服用奥司他韦还有什么值得注意的地方？还有一种可能是戒烟。最新实验数据证明，吸烟者传染概率是非吸烟者的5倍。
