向小鼠注入工程改造的活细菌已显示出可缩小癌症肿瘤。随着将这种免疫疗法解决方案带入临床的试验正在进行中，Synlogic正在为合成生物学和活性药物铺平道路，以改变医疗保健和医学领域。
1890年，年轻的癌症外科医生威廉·科利（William Coley）心烦意乱。尽管科利截肢了他的前臂，但他的首批患者中的一位刚刚死于广泛的癌症。决心做些什么，Coley遇到了一个有趣的解决方案。
当今的医学文献暗示，数十名癌症患者在进行单独感染的同时，疾病有所消退。在对抗病原体时，身体还能与肿瘤作斗争吗？将细菌注射到表现出肿瘤缩小的患者中后，众所周知，科利毒素被用于将近一千名患者的不同程度的成功。
当时有争议，在化学疗法和放射疗法时代几乎被人们遗忘了，现代研究人员已经重新发现了癌症免疫疗法（也称为免疫肿瘤学），他们正在利用人类自身免疫系统的强大力量来带来新的疾病。癌症治疗成为主流。
“威廉·科利（William Coley）是免疫疗法的祖父，” Synlogic首席执行官Aoife Brennan说。Synlogic是一家合成生物学公司，正在将活的，经过工程改造的细菌用作人类的癌症药物。Synlogic团队的一项新研究表明，将活的，经过工程改造的细菌注射入癌小鼠会导致某些癌症类型的长期缓解。
布伦南告诉我：“当我们观察免疫疗法反应的预测因子时，许多发现（科利）现在都在重新发现。” “我们已经真正开始理解，刺激免疫反应可能是治疗癌症的合适方法。”
自Coley时代以来，癌症免疫疗法已经走了很长一段路。现在有使用抗体靶向癌症特定蛋白质的治疗选择。这些抗体是作为药物，疫苗或免疫细胞输液而来的，它们的作用是使人体的自然防御能力正常地对抗癌症。
现在我们也知道，肿瘤有多种形式。有些是“热”的，有些是“冷”的，但我们这里不是在谈论温度。
炽热的肿瘤显示出炎症迹象，这意味着免疫系统对肿瘤保持警觉，并已派遣T细胞攻击它。但是由于人体检查站系统的存在，他们可能会感到厌倦，这是有充分的理由的：阻止免疫细胞在进攻时变得过于强大。肿瘤会诱使这个检查站系统忽略癌症。被称为检查点抑制剂的药物可以阻断这些蛋白质，从而使T细胞继续进行攻击。
问题是很少有肿瘤发烫。感冒肿瘤更常见，更致命，包括乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌。我们怎样才能使身体也攻击感冒肿瘤？这是一种活生生的治疗系统。
布伦南说：“我们拥有一个刺激免疫反应的强大平台，” Synlogic在治疗多种形式癌症方面开创了先河。“我们的免疫系统进化为识别病原体，并具有多种途径来应对它们。我们有一个概念：如果我们能够以一种相同的方式改造细菌来刺激正确的免疫反应和多种不同途径，那么该怎么办？”
Synlogic现场治疗解决方案
为了同时利用生物技术和人体惊人的免疫功能，Synlogic等公司致力于生物学和工程学的交汇点（我们称之为合成生物学），以进行有用的生物学应用。例如，利用基因编辑和机器学习之类的工具，合成生物学研究人员可以开发出一种细菌菌株，这些细菌被分解成其基本的必需品—您可以将其视为底盘，就像汽车的基本框架一样。然后，他们可以对该机箱进行工程设计，使其包含特定的所需组件，并最终微调其行为和功能。
在Synlogic的情况下，他们正在使用这些技术来设计以新方式治疗疾病的活疗法。为了开发一种癌症疗法，Synlogic的解决方案是将活菌直接注入肿瘤中，以刺激人体的防御能力，使其在需要的地方就可采取行动，这与多年来的Willam Coley完全不同。最好的部分？合成生物学可用于工程化引发免疫反应但本身不会引起疾病的危险的细菌，从而降低了Coley在1891年首次认识到的危险。
布伦南继续说：“我们没有使用减毒的病原体，而是采取非病原性细菌，并在某些对免疫反应至关重要的途径和效应子中进行工程改造。为了纪念威廉·科利（William Coley）以及他将活菌注射到患者肿瘤中的那一年，我们为证明该途径可行而提出的第一个菌株称为SYNB1891。
为了生产SYNB1891菌株，Synlogic首先从一种非致病性的大肠杆菌（称为Nissle底盘）开始。为此，他们引入了来自另一种微生物李斯特菌的STING激动剂。STING激动剂可增强人体的防御途径，是胰腺癌的有效抑制剂。它经过了进一步的工程设计，因此仅在被注入的肿瘤的特定厌氧环境中起作用。
这些治疗性细菌一旦进入肿瘤，就可以存活长达10天，就像火炬一样，发出警报，提醒人体的免疫细胞来袭并调查正在发生的事情。当它们到达时，它们用STING激动剂吞噬细菌，然后触发人的免疫系统靶向并攻击肿瘤本身。
小鼠的有效治疗
《自然通讯》上的出版物强调了Synlogic技术在小鼠中的有效性，并指出了其在人类治疗中的潜力。
“我们对动物进行了研究，结果表明，即使在寒冷的肿瘤中，我们也可能导致肿瘤消退，”该疗法的布伦南说。“我们可以刺激小鼠的免疫应答，这种免疫应答是肿瘤特异性的，并导致完全缓解。”
实际上，研究表明，在向肿瘤注射SYNB1891后，约有三分之一的黑色素瘤小鼠表现出完全的肿瘤排斥反应。STING激动剂和细菌底盘的综合作用至关重要。单独注射STING激动剂可导致小鼠的10％长期存活，但SYNB1891注射可将小鼠的长期存活率提高至40％。对于淋巴瘤，根据剂量的不同，其抑制率高达80％。
这种治疗方法似乎还可以为小鼠提供免疫记忆形式的长期保护。当治愈的小鼠在治疗后至少60天再次暴露于同一肿瘤时，它们仍然没有肿瘤。
很有希望的是，用SYNB1891处理人细胞可对小鼠的免疫反应产生类似的刺激，这在小鼠模型中得到了积极的暗示，表明小鼠模型的成功可以转化为人类的治疗。
SYNB1891现在处于第一阶段临床试验中。Synlogic与之合作的首批患者是那些可以接近皮肤表面进入的癌症，包括乳腺癌，黑色素瘤和淋巴瘤。第一阶段的研究将缓慢增加现场治疗的剂量，从而主要确保安全性和临床有效性。
Brennan说：“我们已经与FDA合作，为这种方法开辟了道路，现在正在用工程菌治疗患有肿瘤的患者。”
一个令人兴奋的前景是，无论类型如何，它都有可能治疗广泛的肿瘤，从而提供了一种更现成的解决方案，而无需个性化治疗的复杂性。
布伦南说：“如果附近有合适的免疫细胞，并克服了肿瘤用来逃避免疫反应的某些隐蔽机制，我们就可以从免疫系统中摆脱出来，并通过以下方式发挥作用：癌症。”
活疗法的前景
在19世纪末期，威廉·科利（William Coley）的开创性实验遭到了质疑，Synlogic取得了成功，并为接受实时疗法铺平了道路，不仅是可行的选择，而且是可以拓宽和改善景观的有效选择。医学。
布伦南说：“挑战在于证明这是一种有发展前景的药物开发方法。”
随着这种合成生物学方法的有希望的临床前证据和临床试验正在进行，我们希望这一概念证明成为挽救生命的治疗只是时间问题。
