多粘菌素和褪黑素联合杀菌作用机制示意图 扬州大学供图
近日，《诊疗学》在线发表了扬州大学兽医学院教授王志强团队的最新研究成果。他们发现并揭示了膳食补充剂褪黑素可以通过多重策略有效克服MCR介导的多粘菌素耐药性，为临床中多粘菌素耐药菌的防控提供了新方案。
论文通讯作者王志强告诉《中国科学报》，近年来多重耐药肠杆菌科细菌的泛滥，特别是碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌的出现，给细菌感染性疾病治疗带来了巨大挑战。而肽类抗生素多粘菌素被认为是治疗这类耐药细菌感染的“最后一道防线”。
2015年，我国科学家在《柳叶刀—传染病》发表文章，首次在畜禽源大肠杆菌中发现质粒介导的可转移多粘菌素耐药基因mcr-1。该耐药机制促进了耐药菌的流行和传播，严重削弱了多粘菌素的临床有效性。
我国原农业部决定从2017年4月起停止多粘菌素用于动物促生长使用。尽管禁止多粘菌素作为饲料添加剂使用可能在一定程度上缓解了MCR介导的多粘菌素耐药性的流行和传播，但针对目前临床中出现的多粘菌素耐药菌仍然缺乏有效的防控手段。寻找和开发新型的多粘菌素增效剂为有效克服MCR介导的多粘菌素耐药性和延长多粘菌素使用寿命提供了新思路。
“褪黑素是一种主要由松果体产生的神经激素，其多种有益作用已经被发现，但其在耐药菌治疗中的潜在应用还并不清楚。”王志强说。
论文第一作者刘源介绍，他们发现褪黑素可以显著增强多种抗生素尤其是多粘菌素对MCR-1阳性大肠杆菌的抗菌活性。对于其余MCR变体的肠杆菌科细菌，包括MCR-8阳性肺炎克雷伯菌，褪黑素和多粘菌素同样展现了很好的协同抗菌活性。
研究表明，褪黑素和多粘菌素联合使用可以抑制γ-氨基丁酸代谢旁路，促进丙酸盐代谢通路中丙酸向琥珀酸的转变，进而促进了细菌的三羧酸循环和加剧了多粘菌素引起的氧化损伤。此外，褪黑素加入抑制了耐药基因mcr-1的表达，从而恢复了多粘菌素与细菌外膜的亲和力。
