借着康宁杰瑞年报发布之际，我们一起来探知一二。
▲来源：康宁杰瑞官网
研发管线获充实
2020年全年，康宁杰瑞生物制药（“康宁杰瑞”）收入1.11亿元，同比增长2.23倍；亏损4.28亿元，下降48.63%。其中，研发开支3.31亿元，增长98.76%。
收入的主要来源于银行利息和政府补贴，报告期间的利息收入人民币6470万元；获得政府补助人民币4490万元，来自中国和澳大利亚。
▲康宁杰瑞2020年财务情况，来源：2020年年报
康宁杰瑞是一家中国领先的临床阶段生物制药公司，在双特异性及蛋白质工程方面拥有全面整合的专有生物制剂平台，迄今为止，尚未商业化任何产品。
报告期内，康宁杰瑞药物产品管线及业务经营方面取得了诸多进展，拥有15种肿瘤单克隆抗体及双特异性抗体，及1种新型冠状病毒多功能抗体组成的内部管线。其中，一种已提交生物制品许可申请、三种处于临床后期阶段，且两至三种计划于2021年提交临床试验申请。
▲康宁杰瑞在研管线，来源：2020年年报
BsAb免疫检查点抑制剂KN046
KN046是一种BsAb（双特异性单克隆抗体）免疫检查点抑制剂，同时靶向两个临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4，是具有潜在突破性的新一代肿瘤免疫重磅药物，可能成为全球首个同时针对两个经临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4的BsAb。
2020年4月获FDA批准进行治疗抗PD-(L)1难治性或复发性非小细胞肺癌II期临床试验。2020年9月，获FDA授予孤儿药资格，适应症为胸腺上皮肿瘤。
报告期内开展了多项联合治疗临床试验，包括联合KN026治疗HER2阳性实体肿瘤的II期临床试验；联合广东东阳光的CT053（对甲苯磺酸宁格替尼，一种多靶点小分子激酶抑制剂）用于血液系统肿瘤及实体肿瘤；正式启动KN046在中国治疗胸腺癌的关键性II期临床试验等。
作为全球范围内第一个双特异性抗体III期临床试验，KN046联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心III期临床研究（ENREACH-LUNG-01），预计5月份全国约60家研究中心将全部启动，预计今年年底将看到首次期中分析数据。
目前KN046在中国及澳大利亚进行的约20项临床试验都已进入关键性试验阶段，涵盖10多类肿瘤。
BsAb抗HER2抗体KN026
KN026是一种BsAb抗HER2抗体，可能为全球新一代HER2靶向疗法。KN026结合两种不同的HER2受体表位，该两种表位已经赫赛汀及帕罗嘉联合疗法临床验证。该结合使得两种不同且互补HER2相关的信号通路受到双重阻断，可以诱发对HER2过度表达的协同抑制活性，并可能降低抗药性及复发的可能性。
2020年2月康宁杰瑞已就KN026向国家药监局提交了临床试验申请并获批准，以开展研究评估KN026作为单一疗法或联合治疗HER2低表达或HER2阳性复发/转移性乳腺癌有效性和安全性的II期临床试验。2020年12月，收到国家药监局就KN026联合呱柏西利或KN026、呱柏西利和氟维司群联合疗法的临床试验申请批准，用于曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗失败的HER2阳性局部晚期不可切除及/或转移性乳腺癌患者的治疗。
KN035 (恩沃利单抗注射液，皮下注射的PD-L1抑制剂)
KN035是一种由sdAb和Fc段组成的单特异性抗体。由于sdAb的形式使然，KN035的分子量是完整抗体分子量的一半，这使其具有增强的穿透性，同时具有完整的抗原结合能力，可能成为全球首款皮下注射的PD-L1抑制剂。KN035经评估为一种单一疗法，在中国及海外众多临床试验中可能与其他疗法结合用于一系列适应症，包括中国的错配修复功能缺陷/高微卫星不稳定性实体瘤的II期关键性临床试验及胆道癌的III期关键性试验。2020年12月国家药监局已受理KN035的首次新药上市申请。
目前这款产品正与思路迪对其进行联合开发，思路迪负责KN035的临床试验。商业化后，康宁杰瑞将获得KN03549%的权益，思路迪将拥有51%的权益。
值得注意的是，在康宁杰瑞的年报中并未提及其CTLA-4融合蛋白候选药物KN019的进展情况，从募资款的开支明细中也未见动用募资所得款，项目仍在临床试验II期，不知这款药物的进展是否顺利。
技术平台显优势
康宁杰瑞注重发展基于抗体的肿瘤疗法相关技术与平台的专业知识，凭借专有的蛋白质工程平台和结构导向分子建模专业知识，可开发出源源不断适用的单抗和具有双特异性、三特异性和四特异性的融合蛋白，这或许将是未来发展的一大方向。基于这些平台，康宁杰瑞已经完成了多个生物大分子药物的研究与开发，其中包括大约30项生物类似药和20项创新生物药。
目前，康宁杰瑞拥有CRIB、CRAM和单域抗体发现平台三大技术平台。
CRIB平台（电荷排斥诱导双特异性平台）
大多数现有单抗是具有相同表位的两个功能结合位点的单特异性分子。然而，许多癌症是多因素的，并且具有单一特异性的单抗可能无法有效阻断导致肿瘤细胞存活的其他分子途径。
CRIB平台是基于Fc的异二聚体BsAb工程平台。正在开发的具有受体或配体双重靶向的双特异性单抗，能够同时阻断多个已识别信号传导途径，从而诱导先前用单特异性单抗无法获得的生物学效应，并增加肿瘤特异性靶向和疗效。现在大多数基于Fc的异二聚体BsAb平台主要专注于增加异二聚体，而康宁杰瑞的平台既能增加异二聚体又能阻止同二聚体的形成。
CRIB平台允许抗体保留Fc段及其理想生物物理特性，使抗体得以按方便的给药方案设定剂量及稳定配制，并能够通过多种作用机制杀死肿瘤。这种设计使康宁杰瑞的CRIB平台成为少数能够保持全长抗体特性，并进行规模制造优化的双特异性技术之一。
▲CRIB平台原理，来源：康宁杰瑞招股书
CRAM平台（电荷排斥诱导混合抗体平台）
在单细胞系中，抗体混合物的共表达是降低抗体开发和制造过程中的复杂性的关键。向细胞中添加多个轻链和重链可导致产生错配异二聚体副产物。为了解决这个问题，在康宁杰瑞的CRAM平台中，通过改变若干电荷对来修改Fc段的CH3结构域界面，以产生有利于Fc同二聚体形成，并且能够防止异二聚体杂质的形成。
CRAM平台允许使用单一流线型工艺生产多种单抗，并在各种单抗组分之间实现可调节的预定比率，降低制造和监管障碍。目前在康宁杰瑞的主要目标市场中国及美国，并无与CRAM平台构成竞争的平台。
▲CRAM平台原理，来源：康宁杰瑞招股书
单域抗体发现平台
康宁杰瑞多年前就布局单域抗体在肿瘤免疫领域的应用，与东南大学生命科学院合作，建立了免疫来源的骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台。该平台包括可溶抗原的快速制备能力和成熟稳定的免疫文库构建技术。单域抗体的结构特性使其成为构建多功能抗体的理想结构单元。康宁杰瑞便是基于sdAb开发出KN046及KN035。
衡量一家未盈利的生物制药公司价值几何的时候，除了看它的在研管线前景如何，还必须关注它是否有自己的技术平台。在研管线只是目前摆在橱窗里的商品，而技术平台则是能够源源不断生产出产品的机器。只要有好机器在，就不愁没有好产品。
双抗江湖日渐激烈
从康宁杰瑞的产品布局中我们可以发现，双抗是其重点研发的方向，年报披露的最新在研管线中至少有8个项目为双抗产品。目前双抗赛道已经进入高速发展，全球处于临床阶段的双抗药物研发数量已超过100个。此前赛诺菲曾宣布放弃管线内多个正在开发的抗体项目，重点加强双抗药物项目的开发。此外包括基因泰克（被罗氏收购）、再生元等一系列明星生物医药公司，以及礼来等一批老牌药企，也都在双抗赛道有不少布局。
据弗若斯特沙利文预测，到2025年，双抗研发管线的增长速度可以达到常规单抗药物的3倍，且随着全新双抗进入市场，同时已上市的双抗产品获批更多适应症，市场规模将达到80亿美元。康宁杰瑞的核心产品抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb在中国的市场规模估计于2022年将为1亿美元，预计于2030年将增至29亿美元，年复合增长率为47.5%。
▲中国抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb市场规模，来源：招股书
从国内的情况来看，因为当前阶段尚只有一个罗氏的双抗产品正式获批，而进度最快的则为安进。国内药企除了康宁杰瑞，还有康方生物、信达、再鼎、天境生物等在内的一批本土创新药企业也都在双抗产品上有所布局。在这种情况下，谁的技术平台更扎实，谁的临床进度更快，很大程度上谁就掌握了市场的先机与主导权。
随着时间的推移，国内双抗竞争格局日趋复杂，已经处于爆发前夜。
结语
总结来看，专注于双特异抗体药物开发的康宁杰瑞拥有高壁垒的核心技术、丰富的研发管线以及极具市场竞争优势的重磅在研产品，进度如期进行，未见基本面重大改变，目前股价的低估还暂时阻止不了康宁杰瑞前进的步伐。而对广大投资者来说，这样的低估何尝不是一个好的投资机会。康宁杰瑞后续如何发展，《美柏医健》将继续关注。
【参考资料】
1、康宁杰瑞年报、官网、招股书
2、《抢跑PD-L1与百亿双抗市场 康宁杰瑞今日在港IPO！》，搜狐网，2019年12月13日
3、《双抗江湖的背后——走进康宁杰瑞生物制药》，医药魔方，2021年1月21日
4、《国内生物医药已经进入双抗时代》，生物制药小编，2020年10月18日
5、《中国双抗平台巡礼-康宁杰瑞篇》，华人抗体，2021年3月1日
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