近日，中国科学院南海海洋研究所的研究团队在美国化学会期刊Organic Letters（《有机化学通讯》）上以封面文章的形式发表了新成果，从海绵放线菌Nocardiopsis dassonvilleiSCSIO 40065中发现了两个具有抑菌和抗肿瘤生物活性的新颖硫代稠环生物碱类化合物dassonmycins，并通过质谱分析（MS）、核磁共振波谱解析（NMR）和X射线单晶衍射等手段阐明了其化学结构，具有罕见的6/6/6/6多环稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代吗啉新骨架。这一研究拓展了生物碱类天然产物的结构类型，突显了海绵来源的放线菌在发现新颖结构的活性天然产物方面具有重要的研究价值（图1）。
图1. 两个新骨架硫代稠环生物碱类化合物dassonmycins的化学结构及Organic Letters（《有机化学通讯》）当期封面
那么，我们为什么要从海洋放线菌这一天然资源宝库中“淘金”呢？
海洋来源天然产物是重要的药物宝库
天然产物是生物体内产生的具有重要生理功能或生物活性的化学成分，一般也被称为天然有机化合物。结构新颖和活性作用独特的天然产物是许多临床药物和新药先导化合物的重要来源之一。2020年，David J. Newman和Gordon M. Cragg对近39年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物进行统计和整理，发现超过45%的药物来源于天然产物及其衍生物，特别是抗菌药物和抗肿瘤药物（图2a）。由此可见，天然产物研究在新药研发领域具有至关重要的作用和举足轻重的地位。
海洋来源天然产物在人类与疾病的长期斗争过程中发挥着关键且重要的作用。研究表明，海洋为人类提供了超过3万个结构新颖或活性良好的天然产物，且呈现出逐年递增的趋势。目前，已有18个海洋来源活性天然产物或其衍生物先后被美国、欧盟和日本等多个国家药品监督管理部门批准作为抗肿瘤、抗病毒和抗菌药物上市，包括头孢菌素C、阿糖胞苷、阿糖腺苷、齐考诺肽、甲磺酸埃里克林、本妥昔单抗等。此外，还有20余种海洋候选新药处于 期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。我国科学家在海洋药物研发领域也做出了巨大的贡献，并取得了突破性的进展和成果。
海洋放线菌是海洋来源天然产物的重要生产者
结构新颖且活性显著的天然产物一直被视为药物或药物先导化合物的重要来源，对创新药物的研发具有十分重要的作用。1928年，英国细菌学家Alexander Fleming从青霉菌中发现了具有抗革兰氏阳性菌的青霉素，因此获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。青霉素的发现成为了微生物代谢产物应用于临床研究的一个里程碑，从此进入了从微生物中寻找新型药物的新时代。美国微生物学家Selman A. Waksman建立了发现和筛选抗生素的现代方法，并在1943年从链霉菌中发现了具有抗结核生物活性的链霉素，随后又从放线菌中陆续发现了红霉素、氯霉素、四环素、新霉素等抗生素，因此获得了1952年诺贝尔生理学或医学奖。1971年，中国科学家屠呦呦从中药青蒿中发现并研制了用于治疗疟疾的青蒿素，拯救了数百万人的性命，因而与从阿维链霉菌Streptomyces avermitilis中发现了抗寄生虫药阿维菌素的科学家William C. Campbell和Satoshi ōmura共同获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。结构新颖且活性显著的天然产物逐渐引起科学家们的广泛关注，并进入快速发展的阶段（图3）。
图3. 天然产物研究领域获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家
次级代谢产物是微生物在一定生长时期产生的，对微生物自身生命活动无明确功能的物质。微生物的次级代谢产物是天然产物的重要组成部分，是药物以及前体药物的重要来源之一。近年来，新型疾病和耐药性致病菌的出现，使原来已有抗生素药物的临床疗效不断减弱，因此开发作用机制新颖或活性显著的药物显得愈发重要。在海洋微生物中，海洋放线菌的次级代谢产物种类丰富多样，结构复杂，几乎涵盖了所有化合物类型。海洋放线菌作为活性先导化合物发现的热门资源，吸引了广大科研人员的高度关注。从海洋专属放线菌Salinispora tropica中分离得到的salinosporamide A，对多种肿瘤细胞株表现出极强的细胞毒活性，并先后被美国FDA批准作为治疗多发性骨髓瘤和恶性神经胶质瘤的孤儿药进入Ⅲ期临床试验研究。从海洋疣孢菌Verrucosisporasp.中发现的abyssomicin C具有良好的抑制耐药性金黄色葡萄球菌生长的生物活性，是文献报道的第一个具有抑制对氨基苯甲酸生物合成活性的天然产物。因此，海洋放线菌的次级代谢产物类型丰富、结构新颖且活性独特，具有广阔的应用前景和潜在的市场价值，为开发和挖掘新药及其先导化合物提供了重要资源。
海绵共附生放线菌是海洋放线菌的重要组成部分
海绵是一种最原始的多细胞动物，化石记录最早可追溯到寒武纪时期，至今已发展到一万多种。作为一种营固着生长的多孔滤食性生物体，海绵极易受到海洋其它生物的捕获和猎食，但却能在残酷的海洋环境中安然生存，可能是依赖于其独特的化学防御策略。目前，从海绵提取物中分离得到的天然产物往往具有独特的结构骨架或显著的生理功能，可应用于药物开发和作为有机合成或半合成化学中间体，具有作为药物先导物的巨大潜力。美国化学家Werner Bergmann从佛罗里达海域生长的海绵中分离得到抗病毒药阿糖腺苷和抗癌药物阿糖胞苷的先导化合物。阿糖腺苷成为首个从海洋天然产物衍生并成功上市的抗病毒药物。日本Yoshimasa Hirata教授团队从日本黑海绵中分离得到具有显著细胞毒活性的halichondrins，并被衍生成抗肿瘤药物艾日布林，成为了从天然产物中开发的用于治疗转移性乳腺癌、脂肪肉瘤和软组织肉瘤等癌症的重大突破。
海绵共生微生物也可以产生结构丰富多样且具有重要药用开发潜力的次级代谢产物，通过聚集在海绵体内或释放到环境中，在抵御捕食者、抗病原微生物和防附着等方面发挥着不可或缺的作用。此外，海绵的化学防御物质也可能来源于共附生微生物群落分泌的代谢产物。许多证据表明海绵共附生微生物，尤其是海绵共附生放线菌，是化学结构多样且具有重要药用开发潜力的次级代谢产物的真正生产者（图4）。目前，从海绵中分离鉴定的放线菌种类繁多，包括Streptomyces、Saccharomonospora、Pseudonocardia和Nocardiopsis等。从海绵共附生放线菌中分离得到的天然产物也表现出结构类型多样且生物活性良好，包括吲哚生物碱、二酮哌嗪、聚酮和α-吡喃酮等。
图4. 海绵共附生放线菌是海洋来源新颖天然产物的重要源泉
“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”。海绵共生放线菌来源的结构新颖且活性显著次级代谢产物的挖掘和发现具有一定的价值和意义，值得科研工作者为之不断付出心血和汗水。
中国科学院南海海洋研究所2019级硕士研究生张鑫雅与2018级博士研究生陈思强是论文的共同第一作者，由张长生研究员和张海波副研究员指导完成。研究工作得到海南省重大科技计划项目、国家自然科学基金项目、国家科技部重点研发计划项目、中国科学院前沿科学重点研究项目、南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）人才团队引进重大专项等项目的共同资助。
相关论文：
Zhang Xinya,# Chen Siqiang,# Zhang Liping, Zhang Qingbo, Zhang Wenjun, Chen Yuchan, Zhang Weimin, Zhang Haibo,* Zhang Changsheng.* Dassonmycins A and B, polycyclic thioalkaloids from a marine sponge-derived Nocardiopsis dassonvillei SCSIO 40065[J]. Organic Letters 2021, 23 (8): 2858-2862.
https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.1c00328
参考文献：
1. 王长云, 邵长伦. 海洋药物学 [M]. 北京: 中国科学出版社, 2011.
2. 于广利, 谭仁祥. 海洋天然产物与药物开发 [M]. 北京: 中国科学出版社, 2016.
3. Molinski Tadeusz F., Dalisay Doralyn S., Lievens Sarah L., et al. Drug development from marine natural products [J]. Nature Reviews: Drug Discovery, 2009, 8(1): 69-85.
4. Newman David J., Cragg Gordon M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019 [J]. Journal of Natural Products, 2020, 83(3): 770-803.
5. Carroll Anthony R., Copp Brent R., Davis Rohan A., et al. Marine natural products [J]. Natural Product Reports, 2021, 38(2): 362-413.
6. 王成, 张国建, 刘文典, 等. 海洋药物研究开发进展 [J]. 中国海洋药物, 2019, 38(6): 35-69.
7. Crofts Terence S., Gasparrini Andrew J., Dantas Gautam. Next-generation approaches to understand and combat the antibiotic resistome [J]. Nature Reviews: Microbiology, 2017, 15(7): 422-434.
8. Zhang Yue, Wen Wan-Hong, Pu Jin-Yue, et al. Extracellularly oxidative activation and inactivation of matured prodrug for cryptic self-resistance in naphthyridinomycin biosynthesis [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(44): 11232-11237.
9. Feling Robert H., Buchanan Greg O., Mincer Tracy J., et al. Salinosporamide a: A highly cytotoxic proteasome inhibitor from a novel microbial source, a marine bacterium of the new genus salinospora [J]. Angewandte Chemie International Edition, 2003, 42(3): 355-357.
10. Rahman Hafizur, Austin Brian, Mitchell Wilfrid J., et al. Novel anti-infective compounds from marine bacteria [J]. Marine Drugs, 2010, 8(3): 498-518.
11. Li Chia-Wei, Chen Jun-Yuan, Hua Tzu-En. Precambrian sponges with cellular structures [J]. Science, 1998, 279(5352): 879-882.
12. Abdelmohsen Usama Ramadan, Bayer Kristina, Hentschel Ute. Diversity, abundance and natural products of marine sponge-associated actinomycetes [J]. Natural Product Reports, 2014, 31(3): 381-399.
13. Bergmann Werner, Burke Derek C. Contributions to the study of marine products. XXXIX. The nucleosides of sponges. III. spongothymidine and spongouridine [J]. The Journal of Organic Chemistry, 1955, 20(11): 1501-1507.
14. Hirata Yoshimasa, Uemura Daisuke. Halichondrins - antitumor polyether macrolides from a marine sponge [J]. Pure and Applied Chemistry, 1986, 58(5): 701-710.
来源：中国科学院南海海洋研究所
