但是，由于母亲缺奶、疾病或者是工作不便，导致很多母亲不得不放弃母乳喂养。2019 年联合国儿童基会数据显示，全球仅有 40% 的婴儿能够获得 6 个月的纯母乳喂养。
目前，大多数新生儿依靠配方奶粉维持营养所需，但在营养成分和功能方面始终无法替代母乳。
人乳寡糖（Human Milk Oligosaccharides，HMO）是新一代配方奶粉的应用标准，含 HMO 的配方奶粉的成分和功能更接近母乳。大量医学研究表明，HMO 具有独特的益生元作用，在抗病毒和细菌感染、免疫调节、肠道菌群调节 / 促进新生儿早期大脑发育等方面扮演着重要的角色。HMO 已经被广泛应用于新一代配方奶粉、乳制品、饮料、特医食品等。
图 | HMO 功能（来源：hindawi ）
人工合成 HMO 有生物合成和化学合成两种途径，然而，通过常规生物合成方法产量低、成本高，采用化学合成法效率低、工艺复杂、可能存在安全性问题，两种方式都不太具备产业化发展前景。
以具有产业化前景的方式生产出 HMO 是破解全球性喂养难题的 “一剂良方”。现在很多科研机构和公司将目光转向了合成生物学技术，利用合成生物学途径合成 HMO 似乎可以给出最优解。
一兮生物就正在利用合成生物学方式计算生产 HMO 的最优解。这是一家产品导向型的合成生物学初创公司，利用合成生物学 “工程化” 思维设计并构建自然界中不存在或尚未发现的模块化基因电路，从而调控原材料的合成。
据了解，一兮生物依靠其搭建的工程菌株基因修饰平台（GMM 平台）为客户合成并供应原材料，产品以合成糖类物质为主。其核心产品就是生产 HMO 的一系列衍生品，包括 2’-FL，以及 HMO 的另外两种成分 3’-FL、LNnT 等，产品将应用于医药、健康、食品等多个领域。
一兮生物利用合成生物学途径合成 HMO 的底层逻辑是什么？在一兮生物创始人兼首席执行官刘振云看来，HMO 应用潜力巨大，市场规模将会进一步扩大。不过，当前效率和成本仍是两大待解难题。
刘振云博士毕业于北京大学医学部，创办一兮生物之前，他曾主持过 CAR-T、溶瘤病毒等多个项目。
图 | 一兮生物创始人兼首席执行官刘振云博士（来源：受访者提供）
“想做患者用得起的人乳寡糖”
“我们在合成生物学领域是‘新手’，不过在 CAR-T、免疫疗法领域应该算得上是一个‘老手 ’了。” 刘振云说。他本人在 CAR-T 治疗领域拥有多年研发和治疗经验，而正是在 CAR-T 领域的实践中让他决心进入合成生物学领域。
指针回拨到 2015 年，刘振云发现常常会有患者由于免疫功能低下引发反复感染。他们做了很多类比之后发现，母乳喂养的婴儿在免疫功能尚不完善时并不会发生感染。通过大量文献查阅，刘振云发现这种物质正是母乳中所含的一种称之为人乳寡糖（Human Milk Oligosaccharides，HMO）的天然成分，该成分在婴儿抗感染过程中扮演了重要角色。
图 | HMO 结构（来源：hindawi ）
刘振云回忆道，HMO 的价格太贵了，患者难以承担昂贵的费用。当时，每克 HMO 需要好几百元，一个肿瘤患者一天需要用 20-30 克，半个月需要用半公斤，费用将近几十万元。这笔费用对于患者来说是一笔沉重的负担。
“我在想是否可以人工合成这种成分，和一些从事合成生物学的老师进行了探讨和研究。我觉得人工合成多基因组会是未来的一大发展趋势。经过综合考量，创业时我选择了合成 HMO 这个方向，希望能合成更便宜、患者用得起的 HMO。” 刘振云说。
HMO 产品的应用场景很多：一可以用于婴幼儿配方 / 其他奶粉，这是 HMO 应用最广的领域；二用于食品添加剂、或者是保健品中，提高人体免疫力；三基于 HMO 有良好的抗炎和抗感染能力，应用于特医食品；四还在探索将其应用于药物辅料。
于是，在 2019 年刘振云成立了一兮生物，所选方向就是合成并生产糖类物质。
据刘振云介绍，一兮生物是一家研发型合成生物学公司，研发人员占了团队成员的 2/3 左右。和平台型公司不同，一兮生物从市场需求、产品出发，逆向思维设计产品所需微生物。
设计基因电路合成人乳寡糖，市场应用潜力巨大
如何提高 HMO 的生产效率并降低成本？
基于合成生物学思维、结合高通量测学技术、基因组学、基因编辑技术和代谢工程学，一兮生物搭建了底层技术平台 —— 基因修饰菌株平台（GMM 平台）。一兮生物的生产活动紧紧围绕其自主研发的 GMM 平台展开，利用该平台设计产品基因电路，从而生产一系列糖类物质。
据刘振云介绍，该平台集成了糖类代谢通路的多条路径，提高了糖类物质的得率，并进行单向代谢调控。
在设计和合成新的代谢通路过程中，有三个方面十分关键。一是代谢通路比较多，需要通过计算和分析，确定高效稳定的位点；二是设计出能高效进行合成反应的基因组合元件；三是代谢途径中涉及不同的酶，每种酶的代谢效率不同，需要实现代谢效率的协同。
具体来讲：首先通过其自主设计的算法分析并筛选底盘微生物，制定整体设计思路和流程图。基于整体思路，设计各个合成糖类成分的模块化基因，将其有序串联在一起，形成一条可以生产产品的基因电路图；其中每一步生产流程相当于一个零件模块，可以拆开保存。
图 | 一兮生物生产流程（来源：一兮生物）
如果要合成一种糖类物质时，将拆开的功能零件取出来，然后根据设计思路，就像组装一条电路一样将这些零件串联或者并联起来，形成一条可以正常运行的基因电路，“即插即用”；接下来就可以利用这条基因电路生产所需的糖类物质了。
基于该平台，一兮生物开发出了一系列 HMO 衍生产品管线和另外两个糖类物质产品管线，包括 2’－FL、3’-FL、LNnT。其中 2’－FL 是 HMO 的主要成分，也是现阶段进展最快的研发管线，3’-FL、LNnT 管线也正处于技术收割期。
目前，一兮生物进展最快的管线是应用于婴幼儿配方 / 其他奶粉生产中，这也是 HMO 应用最广的领域。
据统计，2019 年，中国婴幼儿配方奶粉的市场规模达 1755 亿元，同比增长 7.8%，且有不断上涨趋势。国内对于 HMO 的需求将会不断增加，市场规模在进一步扩大。在未来五年中，预计 HMO 市场的收入将以 31.8% 的复合年增长率增长，到 2025 年，全球市场规模将达到 6.470 亿美元。
虽然，国内配方奶粉、相关食品的市场潜力大，但是也面临着诸多瓶颈，比如说核心配料依赖进口，包括医学配方食品添加剂，一些益生菌菌种。中国所需的 HMO 全部依赖于进口，国内 HMO 市场被 BASF（巴斯夫）、DuPont（杜邦）、DSM（帝斯曼）、科汉森、Frieslan Campina（菲仕兰）等跨国公司所垄断。
“一个国家的米袋子不能让外国人掌控。同理，我们的奶瓶子也不能掌握在外国人手里。” 全国人大代表、完达山乳业集团公司董事长王景海在做客新华网两会访谈时表示。
在刘振云看来，国内 HMO 市场需要打破长期垄断，实现国产替代，而这正是一兮生物正在做的事情。
现阶段，如何提高竞争力、占取市场份额是头等大事。
成本和高效率将是一兮生物的优势所在。
“目前，我们生成的 HMO 成分得率很高，再加上中国的产业链、人力成本、其他方面的优势，能够进一步降低生产成本，预计可以降低 50%”。刘振云说。
刘振云指出，降低成本的核心在于基因电路的设计和组装，如果这一步做好，相应的得率也会提升。在细菌微生物生长和合成物质以及产物之间实现平衡，从而提升碳原子和能量利用率。
在产能方面，2’－FL 规模化生产在即，预计会在 2021 年推进，今年上半年安装完成生产线，秋季进行首次生产、试生产，年末实现规模化量产。而其他两款糖类成分应该会在今年完成小试和中试。
刘振云补充道，初期会搭建一条能生产几十吨原料的生产线，随后会根据实际需求继续扩大生产线。未来，我们计划在国内 HMO 市场占据 50% 左右份额，下一步将会走向海外市场。
刘振云透露到，一兮生物的商业模式大体可以分为 3 个方向。一是 To B 直接与企业客户合作，为企业提供原材料；二是搭建销售团队，一兮生物自己负责生产和销售；三是，CRO/CDMO 模式，技术服务和产品转让等。
目前，一兮生物已经和一些科研机构达成合作，共同开发和拓展功能性研究、下游应用空间；与乳制品公司达成合作，进行产业化生产。
合成生物学发展的关键在于基础科研取得重大突破
合成生物学诞生于本世纪初，2004 年被美国《麻省理工科技评论》评选为 “将改变世界的十大技术之一”。近年来，合成生物学进入高速发展期，资本和市场同样在将目光转向合成生物学领域。自 2010 年以来，全球合成生物学领域累计共发生 391 起融资事件。
“合成生物学的核心思想是利用 “工程学” 思维从源头开始构建一套生命系统，未来它将重构生物医药领域。不过，合成生物学现在处于初级阶段，尤其是在治疗方面，其发展还有很长的一段路要走，需要不断优化元件和设计。” 刘振云说。
国内外在合成生物学领域存在一定差异，国内相对来说起步晚。目前，国外相继出现了 Amyris、Ginkgo、Twist 等拥有核心技术平台的明星公司，而国内合成生物学公司规模相对较小，尚无明星公司或者业内典范型公司出现。
此前，中山大学副校长兰平教授曾表示：“我们在深圳市想要建一个肠道微生物产业化平台，然后考查大湾区哪家肠道微生物公司可以成为最好的企业转化平台。我们发现很多公司都在做，但是却找不到一家理想的企业转化平台。”
国内合成生物发展更需要在科研端还是应用端突破？
刘振云认为，目前国内合成生物学公司大都处于同一起跑线，整体上都处于起步阶段。现阶段合成生物学发展更应该发力基础科研，需要在基础科研上取得突破性进展，从而进一步产业化落地。
据了解，一兮生物目前正在进行 A 轮融资以用于推进 2'-FL 的产业化生产，接下来会继续推进该产品的商业化销售和扩展其他产品管线。
“ 一兮生物的业务将从糖类合成扩展到脂类合成，进一步扩展产品管线。未来 3-5 年，我们计划每年推出一款产品，至少拥有 3 个以上拳头产品。” 这是刘振云对于一兮生物的发展愿景。
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