一兮生物创始人兼 CEO 刘振云就合成生物学促生的新疗法分享自己的见解
日期：2021-05-01
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397 评论：0 核心提示：21世纪以来，合成生物学进入高速发展时期，生物合成技术被广泛应用于医药健康、农业、化学品、能源、食品和饮料等领域。在医药健康领域，合成生物学继续书写着更多 “大胆” 的新疗法，包括红细胞、外泌体、基因书写等。未来，合成生物学会促生多少种新疗法的诞生？工程化的细胞改造还有哪些医疗应用场景？它们又会怎样颠覆传统的治疗、诊断方案？
2004 年，《麻省理工科技评论》将合成生物学评为“改变世界的十大新技术”之一。21世纪以来，合成生物学进入高速发展时期，生物合成技术被广泛应用于医药健康、农业、化学品、能源、食品和饮料等领域。在医药健康领域，合成生物学继续书写着更多 “大胆” 的新疗法，包括红细胞、外泌体、基因书写等。未来，合成生物学会促生多少种新疗法的诞生？工程化的细胞改造还有哪些医疗应用场景？它们又会怎样颠覆传统的治疗、诊断方案？在此前结束的 “光明科学城・2020 工程生物创新大会暨《麻省理工科技评论》中国生命科学创业大赛决赛” 上，合成生物学公司一兮生物创始人兼 CEO 刘振云就合成生物学促生的新疗法分享了自己的见解。谢谢大家，我在合成生物学领域是一个新手，不过在 CAR-T、免疫领域应该算是一个 “老手” 了。所以今天给大家讲的内容相对比较宏观一些，希望跟大家多多交流，大家也可以多多提出见解。众所周知，CAR-T 和基因治疗已经走过了一段路程，并已有药物上市。现在，非常多的新疗法层出不穷，有的时候会让人感到困惑，到底哪种疗法更有前景呢？过去我一直聚焦在 CAR-T 领域。30 多年前 CAR-T 疗法开始发展。目前，美国至少有 2 款药物上市，在国内也有几十种药物处于临床阶段。大家可以把它理解为一种细胞疗法，也可以把它理解为抗体疗法。如果是细胞疗法，相当于在细胞上装了一个新的元件。把它理解为抗体疗法，大家知道现在有一种药物叫 ADC（抗体偶联药物），把耦联的药物变成了 T 细胞就变成了 CAR-T。中国有关 CAR-T 的研究非常火爆，目前为止有几百项研究。2016-2017 年间，中国的 CAR-T 的临床研究数量超过美国。到目前为止，中国和美国占主导地位。蓝色的线是中国，橙色的线是美国。（来源：Cellular & Molecular Immunology）给大家介绍一下我们在 CAR-T 方面的工作，2015 年到 2020 年 5 月，我们的 一项 CAR-T 的临床研究入组了 47 个病例，这项研究主要与安徽省的一所医院合作，总体有效率为 80.9%。但入组患者的年龄范围在 3-72 岁之间。今年发表临床结果时，仍有不少的患者像正常人一样生活。在这里，我们发现几个有意思的现象，以前大家认为 CAR-T 疗法对小孩患者的效果更好。而我们发现，小孩和年龄大的患者治疗效果没有显著区别。另外，从应用场景来说，如果是儿童患者，最好是治愈，如果只是延长寿命对儿童患者意义不是很大。如果是年龄大的患者，延长生命其实更有意义。这里列举了一些标志与物可以用于判断预后。大家知道 CAR-T 治疗实体瘤效果一直没有突破，我们当时也做了一部分患者的治疗。这里有一个肝癌病例，他在两年多的时间之内做了 8 个周期的 CAR-T 治疗。在我们随访的两年多期间，这个患者生活质量很好，但遗憾的是，这个患者的肿瘤一直在缓慢增加。我们采用了多靶点的治疗方式，结果这些靶点最后都成功变成阴性，这就是 CAR-T 治疗实体瘤的难点所在。实体瘤是一个多克隆、多谱系的肿瘤，而 CAR-T 是针对靶点的疗法，即使把靶点细胞全部 “杀死”，其他肿瘤细胞仍能生长。实际上用 CAR-T 治疗实体瘤还需要其他方法辅助。CAR-T 本质上是基因治疗，基因治疗的历史更久，到现在为止已有很多的药品批准上市。大家都知道，第一个获批单基因治疗药物来自一家荷兰的公司，而溶瘤病毒在 2015 年首次被获批。举个例子，诺华的 Zolgensma 是一个单基因治疗药物，用于治疗脊髓性肌萎缩。为什么我讲这个药物？因为这个药物在基因治疗当中很具有代表性。所谓的基因治疗中，一次治疗就可以达到长久的生存效果。目前来说虽然有其他药物，但是总体效果不是很理想。Zolgensma 这个基因治疗药物的价格非常昂贵，一次治疗折合人民币 1000 多万人。这个药物到现在为止依然有很大的争议，它到底能不能像宣称那样的，一次治疗终生有效。此外到今年 11 月份，有论文质疑它的安全性问题，它可能会带来肝病的风险。但这都不影响该药物的销售。自去年批准之后，这款药物去年第三季度卖了 1.6 亿美元，按照官方的声称截至到今年 8 月 31 号已经有 700 多名患者接受了治疗，按照官方售价来计算，累计销售额超过 10 亿美元。目前，各种各样的疗法层出不穷，几乎每隔一段时间就会冒出一个新疗法，这些新疗法又该怎么分类、理解呢？我个人做了一个分类，比较粗浅，仅仅供作探讨。
第一，类病毒类。比如一些用于细菌感染、可避免耐药性的细菌、用于治疗肿瘤的溶瘤病毒等。前不久，合成生物学溶瘤病毒的方法也获得了 FDA 的批准。而在溶瘤病毒方面，到目前为止大家可以看到，绝大多的溶瘤病毒疗法都是通过基因修饰和重组，自然病毒占比不到 50%。所以经过基因修饰、重组的溶瘤病毒未来在肿瘤领域可能会取得很大的突破。而且溶瘤病毒还有一个好处，它不像 CAR-T 治疗方法那么贵。第二类，微生物类。利用微生物生产工程菌进行疾病治疗，在 2018 年、2019 年、2020 年分别发表了三篇影响力比较大的文章。2018、2019 年的文章主要是用来治疗一种遗传病和肝性疾病这两类疾病，主要是通过肠道给药来达到这治疗目的。CAR-T，PD-1 这些单抗药物有很多的不良反应，而 2020 年这篇文章用工程益生菌可以达到局部递送释放的效果。这三篇文章用的工程益生菌都是大肠杆菌 Nissle 1917。所以用工程益生菌未来可能也拥有一席之地。第三类，人体的细胞和亚细胞单位。人体细胞中用途最多的就是 T 细胞，T 细胞分为非基因修饰和基因修饰。非基因修饰的方法到目前为止，在 T 细胞领域的应用比较多。其中 TCR-T 目前在实体肿瘤，尤其在肝癌治疗中取得一些成果；在干细胞领域，以干细胞（多数以造血干细胞）为载体，经过基因编辑后可用于治疗地中海贫血。左下图这个例子是北大的邓老师联合其他研究机构做的一个治疗艾滋病的方法，艾滋病治疗中有个柏林病人，因为是 CCR5 突变之后不会感染艾滋病，所以把 CCR5 突变的造血干细胞捐献给其他艾滋病患者从而达到治愈的效果。但是这些干细胞也有限，邓教授就把造血干细胞通过体外基因编辑，把 CCR5 这个基因敲除之后，再用于其他艾滋病患者，在未来用这种方法是有望能够治愈更多的艾滋病患者。第一，从 “死到活” 的药物转变。过去根据药物代谢动力学理论开发的药物进入到体内都是只减不增，运输也很被动。而现在因为的药物都是 “活” 的，像溶瘤病毒等在体内存在扩增行为。因此，我们可以人为的调控他们的分布、死亡等。第二，单到多。这是大家不太关注的一点，过去多针对单一的基因的编辑修饰，而现在大家能做到对多个基因的疗法，可以形成很好的功能元件，可操作空间扩大。左边是一个单基因生长因子，右图一个基因回路的疗法，单靶点容易形成脱靶效应，多个靶点调节脱靶效应会减弱许多，所以可以达到更好的效果。第三，由筛选到合成。过去多是筛选载体或者是菌株，而现在大家做到了合成。给大家举一个生活中很普遍的例子，生活中人类在千万年来从自然界筛选到最好的交通工具就是马，但跑得最快的马匹没有现在人造的汽车跑得快。一个道理，从自然界筛选的菌株和底盘微生物在未来是比不上合成所得，例如，今年有一篇论文中用人工合成方式做了一个类病毒颗，能够达到更好的肿瘤治疗效果。现在众多新疗法的出现很像宇宙大爆炸。从地球诞生到出现生命时间很短，几亿年就出现了，但是在接下来在 30 多亿年的时间内陆球生物一直是默默无闻的单细胞生物，但是在 5 亿年前，地球在极短的时间内诞生了几乎所有的门类的物种。但 “大爆炸” 意味着 “大灭绝”，现在出现了这么多疗法，我认为未来绝大多数都会消失。就像我们很难想象在六千多万年前在恐龙身边瑟瑟发抖、想老鼠一样苟且偷生物种的后代如今能够统治地球。因此，先入局者不一定能笑到最后，选一个好的方向，好的领域更为重要。最后讲一下我们自己的公司，我们主要在做的人类母乳的合成。母乳喂养小孩子更健康、不容易生病。而现在因为各种各样的原因，母乳喂养的比例越来越少，已经不到一半了。我现在在做人类母乳成分的合成，其中一个项目就是 HMO 的生物合成。我们希望未来能够人工合成母乳，让新生儿能够吃上更有营养、更健康的食物，谢谢大家！关于 “光明科学城・2020 工程生物创新大会暨《麻省理工科技评论》中国生命科学创业大赛决赛”2020 年 12 月 19 日 - 20 日，由深圳市发展和改革委员会、深圳市光明区人民政府主办，中国科学院深圳理工大学（筹）、中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院、DeepTech 生辉、深科（深圳）工程生物产业科技有限公司承办，中国生物工程学会合成生物学专业委员会、中国医药生物技术协会合成生物技术分会、深圳市合成生物学协会协办的 “光明科学城・2020 工程生物创新大会暨《麻省理工科技评论》中国生命科学创业大赛决赛” 在 “鹏城” 深圳光明区举办。大会具体揽括了 “打开生命科学、工程和产业的魔盒”、“机构化创业之风潮”、“合成生物引领产业应用浪潮”、“高通量技术铸造合成生物学工厂” 以及 “合成改造发起疗法革命” 等十个前沿工程生物技术、产业论坛和圆桌讨论环节。生命科学领域特别是合成生物学领域的顶级科学家、商业领袖及资本方汇聚一堂深度探讨了合成生物技术和产业的发展现状以及合成生物学正在或即将为人类商业与社会带来的重要影响。
