股市风云
两座大山
大部分企业对于这一点其实深有感知。他们表示，由于生物领域的创始人大多都是从学校出来的，对做菌会比较熟悉，但缺乏工业化的相关经验。因此在工艺放大环节会遇到各种各样难以解决的困难。
工艺放大难题，何解？
凯赛生物CEO刘修才博士提出一种观点，面对合成生物学工业界的工艺放大难题，其实可以借鉴制药界对于新药开发的发展模式。
弈柯莱生物创始人罗煜博士向我们提出了另外一种观点。
选品难题，如何破？
道阻且长,行则将至
2021年的合成生物学资本市场，除了依旧亮眼的资本“收割”成绩使产业人士继续血脉喷张，几家头部合成生物学企业在2021下半年的股价动荡，也着实令人心潮起伏，肾上腺素飙升。
首先是在8月份，Zymergen（NYSE:ZY）因核心产品“暴雷”导至的股价下跌。
美东时间8月3日，Zymergen对外宣布，公司联合创始人兼CEO Josh Hoffman辞去CEO及董事职位，暂由Jay Flatley接任。另外，由于公司对核心产品Hyaline的短期市场机会进行评估，评估结果显示该产品预期市场较小，所以公司近期会对Hyaline的布局做出相应调整。此消息一出，Zymergen股价应声下跌——截至8月3日收盘，Zymergen股价下跌68%，市值跌至约10亿美元。 然而，市场的非理性动荡并没有停止。2个月后，美东时间10月6日，Ginkgo Bioworks（NYSE:DNA）涉嫌“左手倒右手”的“种种罪行”被一家叫做蝎子资本（Scorpion Capital）的做空机构公“扒”于市——蝎子资本认为，Ginkgo所有的代工收入基本都来自关联方，而这些关联科技企业很多均为空壳公司，由Ginkgo托管。遭做空后，Ginkgo股价较历史最高位暴跌29.8%。 但不同于Zymergen，Ginkgo很快回归到了其原本平稳状态。仅仅两天之后，Ginkgo的股价回升至$10.33，原市值水平回弹。
“此次事件明显是Scorpion Capital恶意做空，股市纯属‘非理性波动’。关于Ginkgo关联收入这件事情，几年前我们就知道了。这种行为对于一个新兴领域的初创公司来讲其实无可厚非。初期发展阶段，Ginkgo需要自己‘主观能动’地利用合成生物学技术做一些事情以向大众证明其价值。”一位不具名的产业人士告诉动脉网。 但市场仍未消停。11月，老牌合成生物学公司Amyris在发布2021年Q3季报后，同样经受了股价大跌的疼痛。
截至11月11日（周四）交易时段结束，Amyris的股价较11月5日（前一个周五）的14.09 美元收盘价暴跌47%。 背后原因在于，Amyris在2021年Q3的收益，远不及投资者对其收入的预期。Amyris报告其产品整体毛利率下跌到37%，同时面临全球供应链挑战。11日当日，Amyris还宣布发行价值6亿美元的高级无担保债务。这些票据将以1.50%的年利率计付现金利息，在每半年支付一次。种种因素，使得Amyris的投资者担心其第四季度（甚至以后）的销售额也将低于预期，所以出现了股价大幅下跌的情况。 2021年上半年，合成生物学领域两家明星独角兽企业（Zymergen、Ginkgo）相继敲钟上市，得到了来自资本市场的热切关注，也间接为合成生物学领域的发展再添猛烈“柴火”；但2021下半年合成生物学股市的几经震荡，一方面有“树大招风”的缘由，另一方面也告诫我们对各个新兴领域的发展在保持乐观热情的同时，也要兼具理性。 凡事需要透过现象看本质。合成生物学股市的频频波动是外在表象，那隐藏其中的本质原因是什么？动脉网通过对合成生物学领域的产业人士进行多方访谈，试图为读者解析其中的原因所在并挖掘潜在解决方案，希望能为读者带来些许启思。
股价出现波动，主要归结于合成生物学产业领域的两方面底层难题：一是生物合成对象的“挑选难”，二是生物合成对象的“生产难”。背后所折射出来的，是合成生物学工业界面临的选品难题和工艺放大难题。这两个难题之间又紧密相关。
我们先来谈谈直接影响合成生物学企业在资本市场表现情况的“生产难”问题。 “生产难”，主要体现在合成生物学产品的规模化放大环节。产业人士透露，在实验室的小型培养环境中，对微生物的改造和设计一般没有什么问题；但一旦试图将其工业化，放大到几百吨体量的发酵设施里去生产，微生物面临的环境就异常复杂，其稳定性也难以保证。 因此，行业的大部分企业，多卡在工艺放大阶段。不管在美国还是中国，真正能把合成生物学工艺从小试放大到大规模生产的企业很是少见。 在实际情况当中，合成生物学企业往往不是在底盘生物、模块元件这一类被高度关注的点上卡住，反而是在一些没有被关注、特别是涉及成本的关键环节上被“卡脖子”。比如产品怎么用最低的成本分离提纯，单体做出来后，如果要做聚合物，怎么去保证从单体合成聚合物的质量等。 探究其中的原因，除了工艺开发本身确实面临的诸多难点，最大的原因还是在于生物学家在工艺放大方面的产业化经验不足。
大部分企业对于这一点其实深有感知。他们表示，由于生物领域的创始人大多都是从学校出来的，对做菌会比较熟悉，但缺乏工业化的相关经验。因此在工艺放大环节会遇到各种各样难以解决的困难。 那么，工艺放大的瓶颈问题到底如何破？有没有一个好的解决方案？
如同我们需要时间等待果实成熟，方能感受其可口的香甜，合成生物学领域的发展成熟，也需要更多的耐心和时间。
借鉴制药界发展模式？
凯赛生物CEO刘修才博士提出一种观点，面对合成生物学工业界的工艺放大难题，其实可以借鉴制药界对于新药开发的发展模式。 初创药企由于资源、经验有限，对于药物开发漫长周期中的药物合成、筛选、动物实验、人体实验和临床评价等环节，很难具备完整的知识和经验。想要从最初的药物化合物筛选坚持到新药上市，无异于“千军万马过独木桥”——过桥者寥寥无几。于是，很多初创药企不再寻求孵化一颗新药的完整诞生，而是将其研究成果转让出去，让Big Pharma来接盘，继续完成这个高风险而又烧钱的长周期项目。 刘修才博士认为，合成生物学领域未来有可能出现类似的发展模式：某家初创企业或研究机构通过自己的方法开发出了一条高效、有价值的代谢通路，但由于该通路项目后面还要经历继续发酵、纯化、材料合成及改性等，需要大笔的开支并承担极高的开发风险。因此，这家初创企业或研究机构选择不再继续往下游推进，而是将成果打包卖给行业的成熟公司进行开发。 成熟公司不仅具有更强的资金风险承受能力，在各项资源上也更有回旋的空间。最重要的是，成熟公司在产品工艺放大方面的相关经验，远远超过了产业化经验“一纸空白”的初创企业。
发展“简化版”合成生物学？
弈柯莱生物创始人罗煜博士向我们提出了另外一种观点。 在与动脉网聊到Amyris这个合成生物学“鼻祖”企业在产业界发展的坎坷历程时，罗煜博士总结了该公司失败的部分原因。其中之一，是Amyris的“高举高打”。 “美国投资市场对于Amyris早期的投资力度非常大，Amyris也过度自信地将生物发酵可再生能源各环节研发的一切配置按最高标准建设，很多环节都没有考虑到成本花费的效益最大化。随着后来在产品的大规模生产上遇到掣肘，以及政策、油价下跌等外部因素的影响，Amyris根本无力与传统化工能源行业进行竞争，最终导至Amyris在二级市场上的表现不佳。” “所以，从企业经营的角度来讲，如何控制产品在工艺放大环节的开发风险与成本，需要我们从多个角度进行考虑。”
罗煜表示，弈柯莱除发展标准的细胞工厂合成生物学外，还选择以酶为核心，采取“化学合成+生物合成”的“简化版”合成生物学路线进行产品的开发与设计：“生物合成放大的整个过程会遇到很多困难，我们会综合各方面因素，考虑在每个环节都采取最合理的合成路线。我们认为，并不需要将每个生物合成的步骤转化率都优化到100%，也不是说每个环节都要采用生物发酵的方法。最终的目的，是要实现产品的商业化，同时做到节能减碳，响应国家关于‘碳中和’的呼吁。” 路线不同，目标一致，企业发展绿色工业的同时，需要灵活应对实际情况中出现的难题。生产成本由多个因素构成。如果合成生物学的技术团队不能从产品制造全过程理解这一点，就很难落地。
与工艺放大这个产业难题共同掐住产业发展“脖颈”的，是生物合成对象的“挑选难”，也即是选品问题。对于合成生物学企业来讲，产品在后期面临的工艺放大已经着实艰难。如果在选品上再出了问题，企业十有八九会消失在时间的洪流之中。 遗憾的是，目前合成生物学领域的不少初创企业没有注意到这个问题。他们往往太注重自身科研成果的延伸落地，而忽略了实际市场需求。如此一来，必不可免会承担固定选品的风险。 蓝晶微生物联合创始人&CEO张浩千博士介绍，消费品的生命周期是3-4年，合成生物学的新产品开发从头到尾差不多需要5年时间以及大概5,000万美金的投入。如果产品选错了，比如周期性很强，或者是风靡3、4年后市场就不需要的东西，损失就会很大。 因此，整个创业团队在创业之初，就需要把技术、市场还有经济性这三点都考虑进去。 “技术是关于技术可行性；市场是关于怎样让客户接受产品；经济性是能不能赚到钱，怎么赚到钱，产品毛利润如何。将这三点加以充分考虑，才能大概率保证研发出的产品是能成功的，否则失败概率极大。”张浩千说道。 那么，企业应该如何选品？ 作为当前合成生物学领域的核心难题之一，这个问题并没有一个标准答案。 不过，通过学习产业界积累的经验，从过往的失败中总结教训，我们可以尽量降低选品失败的概率——如何去确定一个选品的好坏？如何避免明显错误的选品？动脉网通过访谈多位合成生物学产业人士，总结出以下三点判断方法，供读者参考：
市场需求是否足够“硬”和“刚”？
选品首要的一点，是考虑产品的市场需求。企业选择的品类是否解决的是社会目前的刚性需求？市场需求是否足够大、足够稳定？是否能在至少10年的尺度内有一个不变量去驱动其市场需求？在未来是否有持续的市场增量等，都是初创企业应该考虑的首要因素。 其中，“刚性需求”四个字，最为重要。张浩千认为，合成生物学作为一项新兴技术，持续突破创新的关键，很大程度上取决于最后落地产品的社会效益。 “合成生物学做的东西本质上来讲都属于基因工程，对于基因工程一类的产品，一直以来都会受到来自法律法规、伦理道德的严格约束和监管。”张浩千表示，“如果合成生物学产品解决的不是一个重要的问题，而仅仅是满足一个小众群体的非刚性需求，那么企业无疑会在产品的商业化过程中面临重重阻碍。但如果合成生物学产品确实有解决一个大众关心的重要问题的潜力，那么社会的包容和接受度会高很多，产品在商业化的过程中所面临的阻力也会少很多。” 因此，一个好的选品在市场选择上最重要的逻辑，就是要紧紧围绕整个社会和人民最紧急的关键需求，而不是着眼在一些相对小众的市场。 “我们国家政府是非常务实的，如果我们解决的是大众的激烈矛盾所在，政策其实会有所倾斜，政府也会施以援手，帮助企业共同解决难处。”反之，如果企业只是为了商业上的回报，预期满足的是小众市场的需求，那么一旦在规模化生产上遇到困境，很有可能处于孤立无援的境地。 张浩千将选品的市场问题称为产品商业化进程中的主要阻力，将规模化生产中遇到的技术难题称为次要阻力。“很多时候，大家认为产品在规模化生产中遇到的技术困境是主要阻力，但其实不是，它只是显性的次要阻力。真正的阻力更多是关于公司在市场行进中遇到的隐形阻力。”
违背自然生命规律否？ 选品第二点需要考虑的，是从生物系统的角度来科学地判断微生物是否适合生产相应的产品。倍生生物联合创始人K2博士表示，对于活性较高的一类小分子，如果只是在实验室利用少量微生物进行生产和提取，相对会比较容易；但一旦进行工业化放大生产，碰到的实际困难会非常多，往往很难实现。 因此，创业团队需要判断其想要通过微生物发酵得到的物质，是否处于或影响整个代谢通路中重要的物质能量节点——如果是，利用微生物来进行发酵量产的难度就很大。
原因在于，带有活性基团的小分子反应活性太强，极易干扰微生物的生长，会对微生物造成难以耐受的毒性；或者是过度放大某个方向的物质流，可能令维持生命活动的必须物质供给不足，导至整个代谢网络的崩溃。在大规模生产中，单纯地通过定向进化来进行物质产量提升的难度极大，纯化成本也令人难以接受。 对于生物合成，K2博士认为，像PHA这样的聚合物会更容易实现量产。此外，一些分子量较大的多肽、蛋白质等大分子类物质也比较适合生物合成而非化学合成的生产方式。“在一个生命系统中，缩合物往往是作为生物的终端代谢产物，它会持续消耗生物活性较高的小分子，形成活性较低的缩合物，所以不会给细胞造成很大的生存压力。我们一切的生物改造设计，都需要遵从生物自身的生命规律。” 每种现有微生物的存在，都已经经过了无数代的进化演变，自有其“喜欢”做和“不喜欢”做的事情。如果我们不顾伦理去对微生物进行硬性改造，往往不会收获好的结果。 因此，我们得到启示的一种思路是，在产品生产的过程中，不必追求每个步骤都利用生物合成的方式进行，而是充分结合生物合成与化学合成的各自优势，让每一个生产步骤都采取最合适的方式进行。这样既顺应了微生物的生命特性，同时又减小了生物合成产品生产的难度。 近期我国科学界获得的重大突破——人工合成淀粉，便是在整个合成步骤中充分结合了化学催化与生物催化的各自优势，最终取得了重大颠覆性的成果。虽然该技术成果落地到产品仍有待优化的进步空间，但不失为一个优秀的学习范例。 既然利用微生物“喜欢”的方式来合成目标物质才是可行的方式，那么如何才能快速筛选到目标菌株？ 建立高通量的菌株理性设计，预计可以大幅节省从出发菌种改造到量产的研发时间。然而，对于生物制造企业来讲，不是每个团队都有平台技术能够支撑起菌株的基因组设计和筛选。诸如倍生生物一类的公司，希望能为行业提供这样的解决方案。“我们建立了包括数以万计菌种的数据库，希望结合天然菌株的代谢优势和模式菌的工程能力，实现一套跨物种菌株设计的解决方案，帮助未来的生物制造企业设计合适的出发菌株，以实现合适的生物合成产品的量产。”K2博士说道。
合成生物学路径是最优方案否？
其三，在确定选品之前，团队需要理性评估目标产品利用生物合成途径生成的难度，并与其他生成路径进行比较：是否利用生物合成目标产品的难度相对于其他解决方案更小、成功的几率更大？合成生物学手段是否能大幅降低最终成本，亦或是数倍提升质量？鉴于我们对生命体各基因的功能以及基因之间的相互作用仍然不够了解，仍然面临许多未知的困难和风险，合成生物学的技术手段在工业界的应用最好落在其他技术路径解决不好或者不能解决的事情上。 以众所周知的青蒿素为例。自问世以来，青蒿素已经陆续挽救全世界数百万人的生命，特别是在疟疾横行的非洲，青蒿素联合疗法已经取代奎宁成了必备药物，其发现者屠呦呦也荣获诺贝尔奖。老牌合成生物学公司Amyris当年凭借成功产业化青蒿素的辉煌战绩成功敲钟上市，并瞬时在资本市场走向巅峰，一时风头无两。 然而好景不长，当大量非洲农民利用传统种植手段生产出大量青蒿素，青蒿素的市场价迅速降低，生物合成青蒿素的精彩商业故事也到此终止——即使当时研究生物合成青蒿素的科学家智囊团竭尽全力，绞尽脑汁从合成生物学的角度将几乎所有有助于提升产能的方法尝试殆尽，仍然败给了以铁锹做工具的农民。 因此，Amyris选择生物合成青蒿素是了不起的英雄壮举，但若只从商业角度进行分析，却是一次失败的选品。选品失败的典型案例还包括目前合成生物学龙头Zymergen的薄膜项目以及部分消费品项目等。11月3日，Zymergen发布第三季度业绩报告，因市场不及预期或无法与现有行业生产方式进行竞争，公司决定将暂停大量薄膜项目以及部分消费品项目。
总的来说，无论是规模化生产难题，还是在选品上面临的挑战，都是合成生物学产业在发展过程中必然需要迈过的坎坷。以上经验的探讨，不过是从过往失败中总结的一点教训，希望能对行业有些许的启示。 虽然合成生物学有望帮助人类实现“创造生命”的古老梦想，但目前该领域的发展仍然面临重重挑战。如何实现 “可预测的设计”，是合成生物学的“终极目标”。 即使在科学进步日新月异的今天，我们也不得不承认，生命现象太过复杂，我们仍然对生命体各基因的功能以及基因之间的相互作用不太了解。如何将基因到 mRNA、mRNA 到蛋白质、蛋白质到其功能、功能到代谢通路，以及所有这些与调控和信号通路联系起来，是一个相当难解的事情。 美国斯坦福大学生物工程和化学工程教授、美国Antheia公司CEO克里斯蒂娜·斯莫尔克（Christina Smolke）曾对外公开表示：“我认为现在一个很常见的误解是，许多人认为科学家可以很容易地设计出生命系统，而这通常不是事实。公众并不总是能够区分哪些是我们现在能够做到的事情，哪些是我们还没有实现的未来的发展方向，而这些未来的发展将会在多长时间之后才能实现。” 道阻且长,行则将至。希望大家对合成生物学领域多一些热情，多一份理性，多一些了解，多一些支持，再多一点耐心。
大部分企业对于这一点其实深有感知。他们表示，由于生物领域的创始人大多都是从学校出来的，对做菌会比较熟悉，但缺乏工业化的相关经验。因此在工艺放大环节会遇到各种各样难以解决的困难。
凯赛生物CEO刘修才博士提出一种观点，面对合成生物学工业界的工艺放大难题，其实可以借鉴制药界对于新药开发的发展模式。
弈柯莱生物创始人罗煜博士向我们提出了另外一种观点。
