中国学者们通过对拥有超强再生能力的蝾螈及鹿茸开展研究，并同时分析了不同年龄阶段人类及其他灵长类动物的代谢过程，最终发现一种名为尿苷的物质，能极大逆转人类干细胞衰老、促进体内多种组织再生[1]。2022开门红，中国科学家在抗衰机制研究上再攻一城。
与此同时，该项重磅研究背后的专家团队可谓“众星云集”，包括央视专题报道的衰老基因KAT7研究领军人中科院刘光慧研究员、最适合国人的新型生理年龄时钟缔造者北大韩敬东教授，以及衰老领域内蜚声中外的中科院曲静、张维绮研究员等。春雷之前，在与衰老的“对弈局”中，国人学者已先发民族强音。
图注：该重磅发现已发表于顶级期刊Nature旗下Cell Discovery
再生能力与衰老：
我们终将“破碎不堪”？
兴许是造物主的馈赠，多数生物都拥有一定的组织再生修复能力，就好比壁虎断尾逃生后能重新长出尾巴，人类的血液、免疫细胞、肌肉长期可以再生[2]。但，堪比“重生之术”的宝贵再生能力并非万物平等，在不同物种间，甚至同一生物的不同年龄阶段都存在巨大差异。
举例来讲，哺乳动物（人、小鼠等）的再生能力非常有限，在结束胚胎发育后，一般仅骨骼、神经、血液等组织能一定程度再生，像心脏这种对生命有决定性作用的器官，却无法“重活一次”[3]。而相比之下，蝾螈、涡虫等动物就幸运多了，可以广泛、多结构再生，甚至能全身再生。
除却再生能力弱，多数物种的重生修复还极大受到了衰老限制，其中一个原因便是伴随年龄增长，生物体内干细胞和祖细胞（即细胞有一定成熟度，但仍可经历细胞分裂）自我更新能力丧失、增殖活性改变、功能和效力下降，人类更是如此[4, 5]。
图注：不同生物体再生能力存在极为显著的差异。图源[2]
但万物之中总有幸免，当下研究发现，很多动物如水螅、涡虫、斑马鱼和蝾螈，居然能奇迹般“跳出”衰老桎梏，在整个生命周期中保持一直活跃的再生能力[2]。
像貌不惊人的蝾螈，其重生能力不会因反复再生和衰老而改变，是唯一能在成年阶段再生全肢的脊椎动物[6]，这便是由于其独特的分化细胞重编程[7]以及强大的干细胞再生能力[8]。
图注：经典模型中复杂结构的再生，ABCD依次为水螅、涡虫、斑马鱼和蝾螈。图源[2]
促再生关键代谢物被发现！
致无惧衰老的重生未来
超强再生能力+无惧衰老威胁，这些“天赋异禀”的生物成功引起了科学家们的注意。本次研究中，中国学者选取经典的再生模型蝾螈，以及哺乳动物中唯一可被再生的器官鹿茸[9]，并纳入不同年龄阶段灵长类动物（包括人类）的组织或干细胞，尝试找寻跨物种间与衰老关联的再生能力差异的根源。
功夫不负有心人，通过分析大量测序数据，研究人员发现，无论是不同物种间，还是同一生物的多种组织，与再生能力相关的基因表达都呈现出显著差异，且物种间（比如蝾螈和人类干细胞间）的差别尤为明显。
图注：拥有不同再生能力的物种或组织在基因表达上存在显著差异
并且，更让人兴奋的是，在这看似千头万绪、毫无规律的变化下，进一步分析再表明，高再生能力的组织间拥有相似的代谢物质表达，但再生能力较差的组织却与高再生能力组织存在明显代谢过程差异。
这似乎在暗示，某些动物身上不随岁月流逝消散的“神奇重生术”或许有迹可循，我们完全有可能找到最终的关键调控因子！
图注：不同再生能力的物种与组织的代谢组学特征
结果也确实如此。通过对众多代谢通路的逐一梳理，目标被锁定在脂肪、氨基酸与核苷酸代谢过程中的部分产物（该三大类代谢过程的变化占所有代谢改变的60%），最终确定了核苷酸通路中的尿苷为决定再生能力高低的核心代谢物质——尿苷处理后的衰老人类干细胞“重获新生”：再生能力得到恢复、基因组稳定性增强及线粒体活性明显改善。
图注：核苷酸代谢中的尿苷是衰老相关再生能力变化的关键调节物
促肌肉再生、修心脏功能、
提“老”鼠外在表现，
尿苷大器晚成
那么，这个名字略显古怪的物质究竟是何方神圣？说起尿苷的全称“尿嘧啶核苷”，或许更为熟知：由一分子含氮碱基（尿嘧啶）+一分子核糖构成，本质即为一种核苷化合物，常用于RNA及膜成分的合成[10]。
未曾想，这一广泛存在于蔬菜谷物中的人体内源性小分子，竟另辟蹊径，成了影响再生能力的关键物质。这是否意味着，对生物外源补充尿苷就可以带来切实的抗衰疗效？
图注：尿苷的主要性质及用途
得益于小鼠的“鼎力支持”，我们初步得以解惑——补充尿苷促进了小鼠体内包括骨骼肌、心脏、肝脏在内的多种组织的再生或修复：
促进肌肉组织再生：
补充尿苷可减少肌肉纤维化发生区域，降低促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）水平，治疗后的小鼠表现出更强的握力与更长的跑步距离。尿苷上调了肌肉发育相关途径，如核苷酸代谢与小分子生物合成过程，可促进多达14种肌肉细胞的修复。
图注：尿苷增强了体内肌肉组织的再生与修复能力
改善心脏功能：
向发生心肌梗塞后的心脏补充尿苷，与对照组相比，得到尿苷治疗的小鼠心脏功能被大幅改善，如左心室射血分数、血清乳酸脱氢酶等，甚至基因表达也被“拨回”疾病发生前状态，与炎性因子分泌相关的基因被显著下调。
图注：尿苷促进心肌梗死后的心脏修复
此外，补充尿苷还恢复了四氯化碳（CCl4）诱导下的肝脏损伤、促进了毛发再生长以及受损软骨的再生，且在改善老年小鼠外在表现方面也毫不逊色。当向老年小鼠（22个月）连续2个月补充尿苷，它们的衰老重要衡量指标握力与运动耐力得到显著增强。
图注：补充尿苷修复了体内肝脏、软骨等组织，改善了老年小鼠的外在表现
时光派点评
记忆还似停留在上月时光派年会，与各位抗衰同好们现场交流2021年度大事件，来自中国学者的重磅研究常有出现。然仅数月之隔，中国科学家们又再为人先，率先发现对抗衰老的又一利刃、促再生能力的关键代谢物尿苷，可以说衰老研究的“中国时代”已经到来！
回到本次研究，在笔者看来，文章向我们展现的还只是系列试验中的“冰山一角”——尿苷补充是否存在最佳剂量？对于不同年龄阶段模式生物是否存在差异化的抗衰效果？它神奇促再生能力的底层机制是否可能被进一步探知？以及大众们十分感兴趣的：尿苷是否可能延长生物的健康寿命，能延长多少，会是下一个明星延寿物质吗？这些疑问或许能在后续的研究报道中被完全解答。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Liu, Z., Li, W., Geng, L., Sun, L., Wang, Q., Yu, Y., Yan, P., Liang, C., Ren, J., Song, M., Zhao, Q., Lei, J., Cai, Y., Li, J., Yan, K., Wu, Z., Chu, Q., Li, J., Wang, S., Li, C., … Liu, G. H. (2022). Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor. Cell discovery, 8(1), 6. https://doi.org/10.1038/s41421-021-00361-3
[2] Yun M. H. (2015). Changes in Regenerative Capacity through Lifespan. International journal of molecular sciences, 16(10), 25392–25432. https://doi.org/10.3390/ijms161025392
[3] Porrello, E. R., Mahmoud, A. I., Simpson, E., Hill, J. A., Richardson, J. A., Olson, E. N., & Sadek, H. A. (2011). Transient regenerative potential of the neonatal mouse heart. Science (New York, N.Y.), 331(6020), 1078–1080. https://doi.org/10.1126/science.1200708
[4] Sahin, E., & Depinho, R. A. (2010). linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing. Nature, 464(7288), 520–528. https://doi.org/10.1038/nature08982
[5] Sousounis, K., Baddour, J. A., & Tsonis, P. A. (2014). Aging and regeneration in vertebrates. Current topics in developmental biology, 108, 217–246. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-391498-9.00008-5
[6] Brockes, J. P., & Kumar, A. (2008). Comparative aspects of animal regeneration. Annual review of cell and developmental biology, 24, 525–549. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.24.110707.175336
[7] Yun, M. H., Gates, P. B., & Brockes, J. P. (2013). Regulation of p53 is critical for vertebrate limb regeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(43), 17392–17397. https://doi.org/10.1073/pnas.1310519110
[8] Eguchi, G., Eguchi, Y., Nakamura, K., Yadav, M. C., Millán, J. L., & Tsonis, P. A. (2011). Regenerative capacity in newts is not altered by repeated regeneration and ageing. Nature communications, 2, 384. https://doi.org/10.1038/ncomms1389
[9] Wang, D., Berg, D., Ba, H., Sun, H., Wang, Z., & Li, C. (2019). Deer antler stem cells are a novel type of cells that sustain full regeneration of a mammalian organ-deer antler. Cell death & disease, 10(6), 443. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1686-y
[10] Dobolyi, A., Juhász, G., Kovács, Z., & Kardos, J. (2011). Uridine function in the central nervous system. Current topics in medicinal chemistry, 11(8), 1058–1067. https://doi.org/10.2174/156802611795347618
