▍1肉毒素简介以及发展历程
1.1肉毒素简介
肉毒素是由肉毒梭状芽胞杆菌在繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，可与运动神经元末梢及神经肌肉接头的受体相结合，以细胞吞饮的方式进入神经末梢来抑制乙酰胆碱的释放，进而阻断冲动传导，使肌肉麻痹松弛[1]。肉毒素的作用一般可以持续 3 到 6个月，而后神经末梢的重新生长使神经冲动得以再次传导，肌肉重新回到原有状态，此时再次注射肉毒素仍然有效。
根据抗原的不同，通常将肉毒素分为 8种分型，分别为 A、B、C1、C2、D、E、F、G 型[2]。在这八种肉毒素中，A 型肉毒素毒力最强，稳定性最好，且易于制备保存，在临床上被广泛应用[3]。
图.（a）正常神经肌肉接头：乙酰胆碱释放到神经肌肉接头中；（b）A 型肉毒杆菌毒素（BoNT-A）阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放[4]
A型肉毒杆菌毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族，结构上包括一条100kD的重链和一条50kD的轻链；其中重链可以特异性地与神经细胞胞膜结合进入细胞；轻链可以特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白（突触体相关蛋白-25），从而影响参与细胞内吞、胞吐功能的SNARE(soluble NSF-attachment protein receptor)蛋白的活性，导致含乙酰胆碱的小泡不能结合到突触前膜的胞浆膜，从而不能释放，受累的神经冲动就不能刺激所支配肌肉收缩[5]。
肉毒毒素注射 A型肉毒毒素的气溶胶对人吸入的致死量为0.3μg，LCt50为0.1～0.5mg·min/m3，静脉注射致死量为0.15～0.3μg，口服致死剂量为8～10μg。
1.2肉毒素发展历程
肉毒素在历史上，最早被用来作为生化武器，它能破坏生物的神经系统，使机体出现头晕、呼吸困难、肌肉乏力等症状。后来肉毒素被用在临床上治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱。
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1986 年加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学医学院眼科教授 J.C.无意间发现肉毒素可以使患者眼部皱纹消失。此后，医疗美容界扩大它的应用范围，如瘦小腿、重塑脸型、去除瘢痕。
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1989 年，A 型肉毒素被美国食品药品管理局（ FDA）核准用于12岁以上的肌肉张力性疾病。
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2002 年，A 型肉毒素被核准用于中重度的眉间皱纹的治疗；
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2004 年，A 型肉毒素被批准用于治疗腋窝多汗症。之后，A 型肉毒素在皮肤科、整形外科、神经内科、康复科、泌尿外科、疼痛科、眼科、耳鼻喉科等多个领域均有应用。
▍2肉毒素应用与管理
肉毒素医美市场主打两个功能：除皱、瘦脸。肉毒素的除皱功能主要针对眉心纹、抬头纹、鱼尾纹等动态皱纹。通过阻断神经与肌肉间的神经冲动，使过度收缩的肌肉放松，进而达到除皱的效果。肉毒素还可以作用于咬肌，达到瘦脸的效果，对应的产品为瘦脸针。同时，肉毒素的应用还延伸至颈阔肌、斜方肌、腓肠肌进行轮廓肌重新塑造，实现瘦肩、瘦小腿效果。
图.肉毒素除皱与瘦脸原理图[6]
表. 肉毒素可应用适应症[7]（本文仅讨论医美应用）
国食药监办[2008]405号决定将A型肉毒毒素及其制剂列入毒性药品管理。通知要求，经批准生产A型肉毒毒素制剂的药品生产企业应严格按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》的要求，加强对生产A型肉毒毒素制剂用菌种的保藏管理，未经批准，严禁向任何单位和个人提供菌种。
药品生产企业应制定Ａ型肉毒毒素制剂年度生产计划，严格按照年度生产计划和药品GMP要求进行生产，并指定具有生物制品经营资质的药品批发企业作为A型肉毒毒素制剂的经销商。
药品批发企业只能将A型肉毒毒素制剂销售给医疗机构，未经指定的药品经营企业不得购销A型肉毒毒素制剂。药品零售企业不得零售A型肉毒毒素制剂。
图.肉毒素审批流程[8]
▍3衡量肉毒素关键指标[9]
1、弥散度
弥散度是指肉毒杆菌毒素注射入肌肉组织，以注射点为中心的扩散范围，弥散度并不是一个单一确定的数值，而是与浓度、注射液容量、药物分子颗粒、结构疏松度等密切相关。弥散度说通俗点可以想象一滴水滴在纸上，散开的水纹大小。
弥散度越低越好，代表不会弥漫周围的肌肉组织，如果肉毒素扩散性太好，会导致需要集中注射的部位效果分散，进而造成肌肉僵硬或者是没有效果，弥散度低，就会越精准，打到哪瘦到哪，不会造成其他部位凹陷或者是表情肌肉僵硬。如：保妥适注射后的弥散面积是0.5平方厘米，衡力肉毒素的弥散面积是1平方厘米。
2、赋型蛋白
肉毒素的赋形剂分为医用明胶、人血清白蛋白和不含辅助蛋白，其中：
（1）医用明胶来源于猪或牛，提取工艺简单，产量较高，但易产生抗药性；
（2）人血清白蛋白源自人类血液，产生抗药性概率较低，但提取工艺复杂，产量有限；
（3）不含辅助蛋白的抗药性低于人血清白蛋白和医用明胶。
3、代谢时长
目前市场上国内外肉毒素持续时间都是4-6个月（Revance临床效果6-9个月，目前还未上市）。
4、起效时间
目前国内市场上市产品起效时间相差不大，吉适起效最快。
5、剂型
目前大多是冻干剂型，且需要冷链运输：吉适产品为液体剂型；德国Merz和未上市产品Revance可以常温保存。
6、肉毒素的菌株
Hall菌株属于美国Allergan公司专利，被大多数肉毒素产品所用， Allergan公司在产业链的上游具有较强的定价权。
▍4肉毒素产品以及市场概况
4.1上市产品情况[10]
目前中国国内上市的A 型肉毒毒素有4个产品：保 妥 适（Botox，美国Allergan公司）、衡力肉毒毒素(兰州生物制品研究所)，吉适 (Dysport英国Ipsen公司)，Letybo白毒（韩国大同制药）。国际其他产品Xeomin（德国Merz） 、Nabota绿毒（大熊制药，韩国）、Hutox橙毒（Hutox，韩国）、Jetema肉毒（Jetema、韩国）、Medytox粉毒+小金瓶（太平洋制药，韩国）。
表.肉毒素产品一览
图.部分肉毒毒素产品上市计划以及进度[11]
4.2市竞争格局
根据立木信息咨询数据，2018年全球肉毒素市场规模为55亿美元（约380亿元人民币）。2015-2018年全球肉毒素规模CAGR为19.8%，且增速逐年提升。若假设2019年全球肉毒素市场同比增速为2015-2018年复合增速，则2019年全球肉毒素规模为65.9亿美元（约近460亿元人民币）。
按销售额统计，2019年中国正规肉毒素市场终端销售额为36亿元，2015年至2019年年复合增长率31.6%。2015年至2019年，全球肉毒素市场规模年复合增长率9.1%，远低于中国2015年至2019年年复合增长率，中国肉毒素市场处于高速发展阶段。预计2024年中国正规肉毒素市场规模预计达到80亿元[12]。
根据新氧官网的统计数据，2019年中国肉毒素注射项目总诊疗量为336万例，渗透率仅为0.24%；ISAPS数据显示，2019年美国肉毒素项目诊疗量约769.8万例，渗透率为4.3%。中国未来正规市场发展潜力巨大。
随着获批合规产品增多，水货市场缩水，合规市场份额扩张。水货市场主要是粉毒、白毒和绿毒，而这些韩国产品已在2020年获批或在未来两三年中即将获批，因此合规市场份额有望进一步增大。
图.国内市场水货市场份额占比（2019年）
从韩国市场来看， 2019 年韩国肉毒素市场规模超过 1500 亿韩元，约合人民币 8.8 亿元。主要的肉毒素生产商包括 Medytox、 Hugel 和Daewoong Pharmaceutical（大熊制药），对应的产品分别为粉毒&小金瓶、白毒、绿毒；白毒销售额排名韩国市场第一。白毒于2020年获得NMPA认证。
▍5肉毒毒素代表厂家[14]
5.1美国艾尔建
公司内容简介参见本系列连载《轻医美2——透明质酸，一文聊透制备技术、应用、市场及代表产品》部分内容。
保妥适：全球销量冠军，我国首个进口肉毒素品牌保妥适由美国艾尔建研发，具有弥散性较小、安全稳定的特点，适合面部精准除皱。艾尔建是家全球性制药公司，如今已成为医疗美容行业龙头公司。旗下肉毒素产品保妥为首个获得FDA认证的肉毒素品牌（1989），全球销量第一，已在98个国家和地区流通销售。2019年保妥适在全球销售额达37.91亿美元。在我国，保妥适于2009年获批上市，成为首个进口的肉毒素品牌。保妥适产品的核心特点在于弥散性较小，弥散面积是0.5平方厘米， 适合面部精准除皱。
5.2兰州生物
兰州生物是国家生物制品行业的骨干企业，主要从事预防类制品、治疗类制品、 诊断试剂等生物制品的生产、研发和经营。
1993 年，兰州生物制品研究所自主研发的 A 型肉毒毒素制品衡力问世，中国成为继美国和英国后第三个能自行生产肉毒素产品的国家。衡力是国内最早获批的肉毒素品牌，价格较为经济实惠，更适合大部位注射。
2002年，衡力通过了韩国药品监管部门 KFDA 的批准并在韩国上市。截至目前，衡力已成功销售至30多个国家，在国际市场具有较好的声誉。衡力的优势主要在于价格更加经济实惠，终端价格仅为保妥适的1/4，但是由于弥散面积相对较大，更适合于瘦肩、瘦小腿等肌肉面积较大的需求。
5.3韩国Hugel
乐提葆由韩国Hugel公司研发，定位性价比较高的轻奢肉毒素。Hugel是一家韩国知名生物制药企业， 旗下核心业务包括肉毒素、玻尿酸、化妆品、医疗器械等。Hugel生产的乐提葆自2010年于韩国获批上市以来,已在28个国家和地区上市，2019年在韩国市占率达42%。
2020年10月，乐提葆在我国获NMPA批准上市。由四环医药独家代理。乐提葆具有较好的产品口碑，纯度高且弥散度较低，临床试验效果不低于保妥适。同时，产品定位年轻、时尚、潮流的求美者， 价格相对良好。由此可见， 乐提葆是具有显著性价比优势的定位轻奢的肉毒素品牌。
与定位精准抗皱的保妥适不同，乐提葆在进入中国市场时差异化定位于需求更加刚性的瘦脸。
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[1] 杨明，刘垠，赵亚南，等．A 型肉毒毒素在美容整形外科中联合应用进展［J］．医学与哲学．，2016，37( 10) : 60－63．
[2] SMITH CP，CHANCELLOR MR．Emerging Role of botulinum toxin in thtreatment of voiding dysfunction ［J］. J Urol，2004，171( 4) : 2128－2137．
[3] 李航.肉毒素在整形美容方面的应用现状[J].西南军医,2020,22(02):144-146.
[4] 图片来源：丁香园公开资料，如侵权请联系删除
[5] 吴艳.肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识[J].中国美容医学,2017,26(08):3-8.
[6] 图片来源：公开资料整理，如侵权请联系删除
[7] 资料来源：财通证券
[8] 资料来源：行业报告研究院
[9] 资料来源：兴业证券与财通证券
[10] 资料来源：公开资料整理
[11] 资料来源：中信证券
[12] 资料来源：沙利文、头豹研究院
[13] 资料来源：四环医药以及浙商证券
[14] 资料来源：东吴证券
作者：杜福崇
