上周，知名流行病学专家张作风在阐述何时能结束新冠疫情时表示， “目前大多数国家对新冠疫情结束的共识是，把新冠大流行通过有效疫苗对人群的保护，转化为和季节性流感、疟疾一样的地方病”。
很显然，mRNA新冠疫苗能称得上是“有效疫苗“。目前，来自科学界的主流观点认为，无论是防重症，还是防感染， mRNA 新冠疫苗的效果都很明显。
当前奥密克戎毒株BA.5在国内各地掀起了新一轮疫情高峰。这是自疫情暴发以来，最严重、影响范围最广的一次，连很多传染病专家都始料未及，很多人开始抱怨：为何不在大流行初期就推出mRNA新冠疫苗？
从国际视角来看，部分国家在疫苗合作的紧迫性和共享意识上缺乏共识，疫苗民族主义更是加高了政策壁垒，仅靠个体力量短时间难以跨越mRNA疫苗技术门槛和突破技术瓶颈；从国内视角来看，此前国内疫情并不严重，靠灭活疫苗即可满足需求， 但面对来势汹汹的奥密克戎毒株，国内制药公司也明显加快了mRNA新冠疫苗的临床研发速度，已有上百亿资金砸下去了。
目前，由艾博、沃森等单位合作研发的ARCov疫苗已进入临床III期，是最快的一款mRNA新冠疫苗。除此之外，还有数家公司在大力开发mRNA新冠疫苗，8月底斯微生物李毓文表示，“目前一期临床试验已入组完毕，希望今年年底能够获批”。艾美疫苗近期也发布了其自主研发的mRNA新冠疫苗Ⅱ期临床数据， 但迄今为止自主研发的mRNA疫苗仍没有出现在市场上。
早在今年5月，香港大学生物医学院教授、病毒学专家金冬雁、美国宾夕法尼亚大学病理学和检验医学研究副教授张洪涛、病毒学专家常荣山等人 紧急呼吁优化疫苗布局，让目标人群尽快接种mRNA疫苗。
mRNA新冠疫苗到底在防控疫情上能发挥多大的作用，它有何优缺点？能否将全球人民拉出疫情的泥潭？
新冠病毒致病性在减弱，全球80多个国家或地区全面开放，取消入境管控。但新冠疫情在香港、日本以及韩国带来的病死率仍处于高位。
今年年初，香港就受到新冠疫情的严重冲击。在奥密克戎传播快、变异快的毒株攻击下，香港很快从当初的“抗疫模范生”变成全球新冠死亡率最高的地区之一。
此后一篇发表在《柳叶刀》上的文章指出，这主要与当地老年群体接种率低有关，还有一个重要的原因是香港大部分人接种的是灭活疫苗，据相关研究显示，两针灭活疫苗对老年人保护率较mRNA疫苗低很多，灭活疫苗仅有60%左右的有效率。 于是制药公司将目光投向了mRNA技术。
01
国内mRNA疫苗开发热潮，上百亿资金涌入进来
正因mRNA技术的优势，国内多家生物医药公司纷纷加入了mRNA疫苗研发的赛道，仅2021年这一年，国内开发mRNA疫苗的公司就已融资87亿人民币。
实际上，在新冠疫情爆发之前，如果不是在医药领域耕耘多年的人，可能都没有听说过mRNA疫苗是何物。疫情之后，它成为了抗击新冠肺炎的利器，在欧美国家拯救了数百万人的生命。
于是国内成为了mRNA疫苗开发的热土。但在很多专家看来，国内真正了解mRNA技术的人少之又少，且与国际疫苗平台等组织机构的沟通机制也不顺畅。理论基础薄弱加之国际合作的缺乏，成为mRNA疫苗国产化最主要的限制因素，至今仍没有一款mRNA疫苗被开发出来。
“关于mRNA最原始的创新、技术甚至专利，其实我们国家还相对比较缺乏。专利也是一个绕不过去的门槛和壁垒”， 艾博生物总裁英博在一次采访时总结道， “在研发方面我们可能会错过最早期的那一波 （创新潮） ，但这并不代表我们后面追不上。”
艾博生物是国内最早一家研发新冠mRNA疫苗的公司。早在2020年6月，艾博生物参与研发的新冠mRNA疫苗就拿到临床批件。至此，进入临床的国产mRNA疫苗有了“从无到有”的重大突破。
然而，这款疫苗的I期临床结果于2022年1月24日公布时，业内就其较高的不良反应率进行了热议。
对此，2022年1月27日，英博在电话会议上做出解释道，“相较于大家直观看到的数据，临床方案设计的重要性也值得注意。作为国内首个进入临床研究的mRNA疫苗，ARCoV的一大任务就是要在临床上把这一类技术的真实反应探索、展现出来。”
图片来自半岛晨报
由此可见，mRNA新冠疫苗的国产化并不容易。 目前，国内至少有上百亿人民币砸在这一赛道上，像斯微生物、蓝鹊生物等新锐公司在大力开发mRNA疫苗，而传统的制药公司中国生物、齐鲁制药也在mRNA疫苗领域加码。
但即使如此，国内mRNA疫苗开发进度整体而言依旧是缓慢的。对此英博认为， 今天mRNA技术的成功，其实是基于在小核酸领域，大家已经摸索了十几年，甚至将近二十年的基础上才成功发展起来的。因为小核酸领域其实经历了很多的起伏，整个技术的发展过程像过山车一样。对待一个新型的技术，大家刚一开始看到的都是非常积极的一面，只有在真正投入其中才能看到其中的挑战和难度。
接下来，我们介绍下mRNA疫苗的开发历程，到底它经历了怎样曲折的历程，哪些学者在这项技术的早期开发过程中发挥了至关重要的作用？
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mRNA技术开发史：一路坎坷，疫情给它带来了契机
早在上世纪90年代，科学家就知道细胞中的mRNA分子可以生成任何特定蛋白质，但当时没人想过将mRNA作为制备疫苗的候选分子，因为它太脆弱了，不稳定，非常容易降解。这也是mRNA自上世纪60年代被发现后，有关它的研究和疗法一直被边缘化的原因。
魏斯曼、卡里科当时的留影
匈牙利裔美国科学家卡塔琳·卡里科就因“死磕”这个冷门的领域，多次被冷嘲热讽，在研究的低谷时期，她几近被扫地出门，不仅在学术上无所依靠，还没有经费来源，经济上面临非常大的压力。在关键的时候，她和美国宾夕法尼亚大学德鲁·魏斯曼在1997年达成合作，迎来了事业柳暗花明的转型期，当时魏斯曼也是踌躇满志，希望利用各种新技术来遏制HIV病毒。
当时困扰他们最大的问题就是免疫原性问题：小鼠被注射mRNA后出现了严重的免疫反应。这一问题终于在2005年迎来一个大的突破，他们证实了引发过度免疫反应的真凶——尿嘧啶（U），它是RNA基因序列中的一个碱基。
随后，卡里科和魏斯曼发现，把这个碱基替换掉（把尿苷变成假尿苷）可以避免产生过度的免疫反应，这种修饰方法可以让mRNA顺利通过人体的免疫系统。这个突破让两人一度欣喜若狂，因为这意味着制备mRNA疫苗的最大的障碍被解决了，他们还火速为这种修饰方法申请了专利。
但现实如一盆冷水，灌顶而下——这项成果很快就被Nature退稿了，而且此后很长一段时间都无人问津，两人只好把论文发表在Immunity杂志上。
很显然，在那个时候，依然没多少人能意识到这一发现对制造mRNA疫苗的里程碑意义。
mRNA疫苗原理示意图
从2005年至2010年间，mRNA技术逐渐被认可，mRNA领域两家明星公司Moderna和BioNTech差不多都是这个时间成立的。2006年，魏斯曼和卡里科也创立了自己的公司RNAx，但是在之后的4年里，他们经历了数次专利纠纷，研发mRNA疫苗的项目也在磕磕绊绊中不幸夭折。2013年，卡里科担任BioNTech公司副总裁，她与魏斯曼依旧保持联系，两人在2015年开发出了mRNA技术中至关重要的另一个技术—— 脂质纳米颗粒（LNP）递送系统。
自此mRNA疫苗的核心技术得到解决，接下来只需要一次机会来验证它的锋芒。在新冠疫情暴发之前，mRNA研发格局也在不断洗牌，许多公司放弃了这一项目，只有一部分还在苦苦支撑，mRNA疫苗在实际应用上进展依然艰难。
在这样的背景下，Moderna和BioNTech等公司承担着巨大的压力，他们尝试用自己研制的mRNA疫苗，进行抗流感病毒、寨卡病毒等临床试验，但并未激起水花。直到新冠疫情出现后，mRNA疫苗才真正显露了它的优势。
图片来自phelpshealth.org
正是由于之前有mRNA流感病毒的开发经验，科学家才能够在最短的时间内获取新冠病毒S蛋白的基因序列，设计修饰mRNA，进一步推进新冠mRNA疫苗的研发上市。
站在巨人的肩膀上，新冠mRNA疫苗研发的整个过程可谓一帆风顺、水到渠成。
新冠肺炎mRNA疫苗的巨大成功，也为魏斯曼和卡里科带来了巨大荣誉。 两位mRNA技术的开拓者，获得诺贝尔奖也是迟早的事，他们拿了除诺贝尔奖之外所有的重要奖项，离诺贝尔奖这个科学上的桂冠可谓咫尺之遥。
03
与传统疫苗相比，mRNA疫苗有哪些优缺点
传统的灭活疫苗需要培养病毒，经历发酵、灭活减毒等多个流程，等到上市通常需要5-8年，腺病毒载体、重组蛋白疫苗需要经过复杂的步骤，成本也非常高昂。对比下来，mRNA疫苗的生产工艺更为简单，这得益于它能省去体外合成蛋白质的过程。
军事科学院的秦成峰是国内最早一批开发新冠mRNA疫苗的专家，他此前介绍道，mRNA疫苗具有非常适合量产的优势， “它的所有生产基本上类似于化学合成，通过定义模板开始就不需要发酵，所以可以实现线性放大。” 由此可见，mRNA疫苗第一个优势是开发周期短、适合量产。
图片来自cdc.gov
整个mRNA疫苗的制造工艺大致包括： DNA质粒生产、mRNA转录和纯化、mRNA-LNP制剂生产，再到最后的灌装，整个过程耗时在1个月左右。
这样的产出速度是传统疫苗望尘莫及的，尤其是在当前病毒变异趋势难以捉摸、抗疫局势依旧不明朗的情况下，疫苗产出效率已经成为当前全球免疫计划的“阿喀琉斯之踵”。
当主要流行毒株“改朝换代”时，已有的灭活疫苗将面临“失活”的结局，而当科学家火急火燎地“重起炉灶”时，新的疫情可能已经夺走了数以万计人的健康与生命。这是一个与新冠毒株变异速度赛跑的时代。
而mRNA疫苗也许会指引我们走向另一个结局，它的第二个优势是平台的可拓展性。要开发一个新的疫苗，只需在一个成熟的mRNA平台上更换抗原序列，重复制备流程即可，只需4-6周可实现更新换代，因此mRNA疫苗在应对病毒变异方面的优势是与生俱来的。
卡里科此前在一次采访中透露过，mRNA疫苗最大的优势就是它的制造速度——得到病毒的基因组序列后，再以此为模板制作出对应的mRNA仅需几个小时。
她还认为，开启一种新疫苗的研制时，修饰RNA或者使用假尿苷，并不会增加多少成本，因为这好比一个函数f（x）已经确定，只要修饰好不同的x，就可以在较短的时间内产出结果f（x），这也是mRNA的研制效率优于其它疫苗的原因。
Moderna董事长诺巴·阿费扬也曾把mRNA平台比作可编码程序的计算机。他表示， 以病毒的刺突蛋白而非病毒本身，去诱导机体产生免疫应答，整个过程将更具“目的性和准确性”，而不必进行用繁琐的工作去换取一个可能不尽人意的结果。
“钢铁侠”埃隆·马斯克也看好mRNA技术，他将mRNA比作一个电脑程序，认为任何疾病都可以使用这种编码治愈。 “医学的未来是mRNA，你可以使用mRNA治愈一切。”
事实上，mRNA疫苗能应对的可不只是新冠，针对传染病、肿瘤、罕见病相关的免疫治疗都能以此为支点展开研究。
高田生物创始人兼首席科学家徐宇虹博士在一次访谈中表示， “新冠病毒在变，疫苗也需要及时更新，特别是还有很多对人类健康威胁更大的传染性疾病，包括结核、艾滋病，甚至流感，科学家能利用mRNA技术，开发更先进更好的药物产品”。
当然，mRNA疫苗也有一定劣势，我们听到最多的恐怕就是打过疫苗后给人体带来的副作用。 另外，mRNA自身极不稳定，只要在修饰或者递送的任何一个环节出了纰漏，mRNA就可能在体外、体内或者胞内降解得无影无踪，疫苗的保护率将直线下降，甚至引发严重的不良反应。
正是由于mRNA的不稳定性，疫苗在生产过程中非常脆弱，制作出的疫苗也必须在超低温下（辉瑞需-70°C、Moderna需-20°C）才能保存下来，这就大大增加了保存和运输的成本。
另外，mRNA疫苗虽然有批量生产疫苗的“神速”，但搭建一个成熟的技术平台难度不小，各地政策、原材料供应链等因素也限制着mRNA疫苗的生产规模。鉴于人体免疫系统领域存在太多的未知，mRNA疫苗对人体的长期影响也像mRNA本身一样充满了不稳定性。
总的来讲， mRNA技术作为第三代疫苗技术，它还很年轻，依旧存在一些尚未攻克的技术难题，比如递送系统、序列设计、风险控制都存在很大的改进空间 。
04
mRNA新冠疫苗的研发，需进一步加强国际合作
今年已经是新冠大流行的第三年，疫苗的供应短缺与分配不均越发加深了恐慌、猜忌、民粹主义等极端情绪，也加深了全球封闭和割裂程度，局部冲突和脱钩言论更是此起彼伏。
德鲁·魏斯曼，图片来自gulftoday.ae
前段时间，魏斯曼在《科学美国人》的访谈中透露，他已经在泰国曼谷朱拉隆疫苗中心研发mRNA疫苗，以此希望未来生产的mRNA疫苗能辐射到周边7个低收入国家。对于泰国这个小国家而言，如果没有像魏斯曼这样科学家主动帮助这些发展中国家，他们是很难获得mRNA疫苗。部分国家在疫苗合作的紧迫性和共享意识上缺乏共识，疫苗民族主义更是加高了政策壁垒。
mRNA疫苗技术开辟了新免疫激活路径的前沿技术，也是近些年为数不多、能扭转世界格局的革命性技术，仅靠个体力量难以跨越技术门槛和突破技术瓶颈， 因此各疫苗平台和组织机构进行沟通合作势在必行，而不是用民粹主义的大门将其隔离起来。
为了加快新型疫苗的研究、阻断传染病的传播并实现全球疫苗的公平分配，2022年1月19日，比尔及梅琳达·盖茨基金会和惠康基金会各自为流行病防范创新联盟（CEPI）捐款1.5亿美元。此前，CEPI成功筹得了7.6亿美元，这些资金来自盖茨夫妇、惠康基金会、比利时政府、欧盟委员会等。疫情疫情期间，CEPI把关注点聚焦在新冠疫苗的开发上，它也是最早资助Moderna开发mRNA新冠疫苗的非盈利组织。
“受到资助的这些疫苗厂商，原则上都需要认可公平获取协议，也就是说一旦它的疫苗上市之后，就会优先以低廉的价格供应，让中低收入国家能够使用上。” CEPI中国上海代表处顾问沈迪侪表示， “保证新冠疫苗在中低收入国家应用，也能够公平分配疫苗。”
CEPI提供的资金让全球许多生物医学机构的研发得以继续下去，例如美国的Inovio和德国的CureVac两家公司，分别获得了900万美元和830万美元的资助，
沈迪侪还表示，在国内三叶草生物和香港大学都从它那里得到过一笔重要的研究经费，值得一提的是，三叶草生物开发的S-三聚体重组蛋白新冠疫苗，一开始获得了6950万美元，之后又获得2.585亿美元，CEPI表示将推动S-三聚体新冠疫苗从开发直至上市。
除了CEPI外，去年10月7日，世界卫生组织（WHO）专门启动了《到2022年中期实现新冠疫苗全球接种战略》，表示在2021年为各国10%的人口接种任务进展受挫的情况下，mRNA疫苗的产能有望实现WHO在今年年中疫苗接种覆盖全球70%的人口目标，该战略至少需要110亿剂新冠疫苗。
如果没有CEPI、WHO的积极作为， 我们不可能在疫情爆发后的第一年里就拥有包括mRNA疫苗在内的14个候选疫苗。
这一举措，或许在解决低收入国家疫苗短缺问题的同时，也悄悄打开了一个突破口： 让全球资本、技术、人才、信息等要素充分流动，真正注入到新一代mRNA疫苗的研究与生产事业中，让全球人民，尤其是中低收入国家早日用上mRNA疫苗，脱离新冠疫情“苦海”。
我们也期待国产mRNA新冠疫苗早日出现，结束漫长的疫情防控局面，让国际交流得以恢复正常，通过对易感群体的免疫保护，使新冠变成一般的地方病，也期待国产mRNA新冠疫苗走出国门，为全球疫情控制做出贡献，让人们早日脱离疫情反复无常的泥淖。
参考资料：
1. Kati Kariko Helped Shield the World From the Coronavirus. New York Times.
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-kariko.html
2.如果没有他，mRNA疫苗先驱不仅会被扫地出门，mRNA技术可能也不会出现. 深究科学.
https://mp.weixin.qq.com/s/IjYcohkLgGhW0Z9FpmCFKQ
3.她的早年科研之路异常艰辛，如今有可能凭借mRNA技术问鼎诺奖. 深究科学.
https://mp.weixin.qq.com/s/ygScGM0Cx9oOcU98JWKFxg
4.无学术成果、接连三次被解雇：她觉得“活下去”比获诺奖更重要. 深究科学.
https://mp.weixin.qq.com/s/oKcPs7yf0h2TQkrajbLVDg
5.商周：因新冠而将提前诞生的世界首例mRNA疫苗.知识分子.
https://zhishifenzi.blog.caixin.com/archives/238120
6.海外新冠疫苗研发进展一览：CEPI、盖茨基金会等重金资助. 中国生物技术网.
https://new.qq.com/omn/20200218/20200218A0D85S00.html
7.新冠灭活疫苗首获国际组织千万美元支持！开启多项重磅研究. 中国生物.
https://new.qq.com/omn/20210727/20210727A09G6000.html
