来源 | 聚美丽
作者 | 小栗子
当下，重组胶原蛋白已成为行业内多方关注的热门赛道。据Frost & Sullivan数据显示，预计2027年重组胶原蛋白产品市场规模有望增长至1083亿元，这也吸引了资生堂中国、赢创、华熙生物等国内外头部企业通过多种方式相继布局。
胶原蛋白的开发历史，要从动物源胶原蛋白说起。人们最早使用的胶原蛋白是从动物组织中提取的，但这类胶原蛋白存在一定致敏风险，成本也偏高。直到1987年，首篇关于胶原蛋白的论文发表，使得利用基因工程方式生产重组胶原蛋白成为可能。
“2011年，以色列的CollPlant公司将相关基因导入烟草，在烟草中有效表达人体胶原蛋白，但这种生产方式产能低、成本高，当时1克胶原蛋白卖出了一千多美金的高价。“创健医疗CEO钱松讲道。
再往后，便是现在常见的合成生物技术生产方式——用导入基因的微生物发酵生产重组胶原蛋白。该方式下生产的胶原蛋白相比动物源胶原蛋白具有更好的组织相容性，减少了致敏风险，型别明确；且产能高，生产成本低。
这也是资生堂旗下资悦基金投资的创健医疗生产胶原蛋白的主要方式，但科学研发到技术的落地生产，总是知易行难。而 创健医疗在胶原蛋白领域多年深耕，有着重组胶原蛋白全产业链平台，从实验室到工厂大规模发酵，严谨且高效。
△图：创健医疗首届媒体交流会现场
全链路设计，实现30吨规模稳定发酵
通常，以合成生物技术生产重组胶原蛋白，大致可分为以下几步：
重组胶原蛋白从研发到生产的全链路，创健医疗都有相应的设施和人才支撑，并且在很多环节都具有较大优势。
3月1日，记者参观了创健医疗的研发中心和生产车间。研发中心配有基因工程实验室、发酵工程实验室、生化检测实验室等多类型实验室，满足从开发到检测的全流程需求。
其中，作为开发源头的基因工程实验室主要完成从蛋白质、基因的序列设计、载体构建、工程菌株的构建和筛选等环节，这个实验室按功能分为几个小区域，配备了分子生物学、基因工程所需要的全套仪器，相关操作都在无菌环境（超净台）下进行。
而在发酵工程实验室则进行小试级发酵工艺的建立，通过发酵工艺摸索、重复及建立以更好地向生产完成转换。目前配有10个5L发酵罐可以同时进行工艺摸索和验证，这些发酵罐子可实现在线的系统控制和实时数据监测。
需要指出的是，创健医疗的重组胶原蛋白为 毕赤酵母菌的胞外表达产物，在分离纯化时不需要破碎细胞，分离效率得到了提高。且毕赤酵母菌表达量高，能对外源基因进行正确转录和翻译，实现了蛋白表达稳定、高产、低内毒素的优点。
“为了更好地满足研发需要，我们的设备都比较先进， 比如这台共聚焦显微镜、原子力显微镜、活细胞荧光显微镜、扫描电子显微镜等高价值科研设备，去年我们整体的研发费用 超过了20%的占比。” 创健医疗研发顾问储筠介绍道。
△图：创健医疗研发中心
除研发设施外，创健医疗的研发人员实力也很可观。“研发人员中一半以上是硕士研究生”储筠表示。
研发环节的严谨科学为扩大生产打下了良好基础， 创健医疗的发酵工厂能够实现30吨规模的发酵，据称是目前已知国内重组胶原蛋白生产企业中发酵体量最大的公司。
“实现30吨规模的量产其实并不容易，打个比方，我们煮两个人的饭只需要电饭锅就可以完成，但如果要同时煮10万人的饭，怎么能做到里面没有生米？所以量产环节会有一些不稳定的因素出现，目前我们已经能实现在30吨发酵体系下的稳定表达。“创健医疗CTO李海航介绍道。
在参观时，创健医疗也展示了规模发酵、分离纯化的生产模型，从物料的投放到一级、二级种子罐再到10吨的发酵罐，以及后续的纯化设备、冷冻干燥设备等等。
整体而言，创健医疗有着医药级研发实力与质量管理标准。基于此， 创健医疗依托合成生物平台，也能够为企业定制开发新原料。
根据原料的定制需求，创健医疗利用计算生物学与AI的分子设计模拟平台、长期积累的天然活性物数据库和高通量筛选平台进行原料开发，完成小试、中试、安全性测试和功效检测后，帮助开发设计规模化量产工艺，最后完成新原料申报和知识产权申请，实现吨级量产。
“我们的合作伙伴将近有30家上市公司，有些企业需要定制特殊原料，我们有这个实力能完成这样的需求。目前我们完成的原料开发有不同类型的重组人胶原蛋白、重组人乳铁蛋白和四面体核酸等，能够完成蛋白质、多肽、酚、酯、多糖、珍稀植物成分等原料定制。“钱松讲道。
△图：创健医疗CEO钱松
各具优势的3大重组胶原蛋白
经研究发现，造成皮肤衰老的重要原因是胶原蛋白网状结构遭到破坏，年龄增长、紫外线伤害、以及如熬夜等不良生活习惯都会造成胶原蛋白的流失和结构破坏。
“现如今我们常说的 I型、 III 型、XVII型胶原蛋白，其实是按被发现的时间顺序进行命名的，不同的胶原蛋白在人体中的作用不同。从成年人皮肤染色的图片可以看到，不同类型的胶原蛋白交织在一起形成了网络结构，Ⅰ型胶原蛋白起支撑作用，Ⅲ型则具有较强的修复能力。"李海航解释道。
“我们截取了 胶原蛋白对应的基因核心功能区开发我们的产品，最终获得的胶原蛋白具有 高活性。”
△图：创健医疗CTO李海航
基于研发生产的核心竞争力，创健医疗先后实现了重组 I、II、III、XVII 型、小分子胶原蛋白的规模化和标准化生产，其中重组 III 型胶原蛋白、重组 III 型小分子胶原蛋白、重组 XVII 型胶原蛋白为其开发的3项重要原料。
其中，5kDa的重组 III 型小分子胶原蛋白能够渗透的观点，是基于一项研究结果。该结果显示，分子量55kDa的重组胶原蛋白，能从毛囊部位少量扩散至真皮层。
在媒体交流会的圆桌论坛上，关于胶原蛋白的渗透问题，创健医疗CTO李海航和国家生物医学材料工程技术研究中心副主任樊渝江进行了探讨。
“我们在考虑一个物质能否穿过角质层，进入真皮层被吸收时，不能仅从分子大小去考量这个问题，还需要考虑这种物质与皮肤的组织相容性；再者我们在使用护肤品时，我们的皮肤屏障很难说是100%完整的，比如卸妆就会使皮肤屏障受到一定影响。“李海航表示。
“皮肤并不是一层塑料布，它本身处于变化过程中，在这个过程中胶原蛋白与皮肤的亲和性较好，但胶原蛋白究竟能有多少被吸收，我们仍需数据和实验证据来证明。”樊渝江补充道。
△图：现场圆桌论坛
多家医院合作+产学研布局，推动成果落地
事实上，在创健医疗2015年公司成立前，其前身是1986年创立的中国本土第一家在香港上市的骨科医疗器械龙头企业，而后于2010年被全球骨科巨头企业“史赛克”以 59 亿港元收购。因此，创健医疗在创立之初，就拥有医疗器械行业的多年沉淀。
目前，在临床试验方面，创健医疗还与全国30个省份超过1000家医院长期合作，如海军军医大学第一附属医院、上海交通大学医学院附属第九人民医院、解放军总医院等，打通从基础研究-临床应用-产业转化的全链路，推动高质量研发成果的落地。
另外，除了有着优秀的研发团队，创健医疗组建了外部的专家顾问团，邀请来自国内外多所知名高等院校的院士、专家教授，如香港中文大学、四川大学、海军军医大学第一附属医院等。
并且，以产学研联合为宗旨，创健医疗与多家高等院校共建了联合研究院实验基地，如香港中文大学创健医疗联合实验室、四川大学创健医疗联合实验室、深圳湾坪山中心创健医疗联合研究院、常州大学创健医疗联合实验室等。
△图：创健医疗的合作院校与联合实验室
需要指出的是，在重组胶原蛋白产业的各类标准制定上，创健医疗也一直积极参与。先后主导或参与了《重组胶原蛋白植入物》团体标准、《重组胶原蛋白》（YY/T 1849-2022）行业标准、《重组胶原蛋白原料功效评价方法》标准的制定。
2023 年，创健医疗还将作为起草单位，推动《重组人源化胶原蛋白》（YY/T 1888-2023）行业标准的发布。
并且，创健医疗获得的专利和荣誉也不胜枚举，在可持续发展和全球化战略上均有布局。
“ 合成生物平台和医疗器械转化平台是我们保持竞争力的关键，未来我们也会基于这两个平台继续领先。” 钱松表示。
△图：交流会现场图
当下，合成生物技术和重组胶原蛋白在行业内掀起热潮，以创健医疗为代表的技术型企业，具备了在未来取得更好发展的坚实基础。
