肥胖症已经成为全球重大健康问题，据预测到 2030 年全球将有近一半的成年人口肥胖或超重。去年，以 Wegovy、Mounjaro 等为代表的减肥药在全球大受欢迎，其通过抑制食欲来控制体重，最多可使体重减轻达 15%，但这些药物也不可避免地存在一些副作用，比如可能会出现恶心、腹泻和呕吐等症状。
围绕肥胖症的治疗，先前曾有研究发现，从雷公藤根部提取的一种名为雷公藤红素（Celastrol）的活性成分具有显著减肥功效，动物试验显示其可使肥胖小鼠体重减轻达 45%。
传统的雷公藤红素生产方式（比如植物提取、化学合成等）存在包括成本高、周期长、污染环境、难以大规模量产等一系列挑战。相较之下，借助合成生物学技术通过微生物发酵生产是一种更具前景的途径。
哥本哈根大学 Sotirios Kampranis、赵勇团队设计开发出酵母从头生物合成雷公藤红素的新策略，产率达 21.4%。目前，这项研究已经以“Biosynthesis and biotechnological production of the anti-obesity agent celastrol”为题发表在 Nature Chemistry 上。
（来源：Nature Chemistry）
雷公藤属于中医传统用药，具有多种生物活性成分，在国内有着长久的使用历史。中药方面，其根和藤可被用于消炎、止痛、强筋骨和调整免疫系统等；现代药理研究表明，雷公藤提取物内的三萜类化合物具有显著的抗炎、抗肿瘤、免疫抑制等功效。
作为一种中药材植物，雷公藤虽然具有很大的毒性，但同时也隐藏着对人类有益的活性成分，比如其根部产生的雷公藤红素具有显著的减肥作用。
早在 2015 年，哈佛医学院 Umut Ozcan 团队在 Cell 上发表了一项雷公藤红素治疗肥胖症的研究论文，治疗一周后，肥胖小鼠的食物摄入量减少约 80%；治疗三周后，与对照组肥胖小鼠相比体重减轻约 45%。机制层面，雷公藤红素通过增强一种名为“瘦素”（由脂肪组织分泌的激素，通过下丘脑调节食欲和控制体重）的激素来发挥功效，能够在肥胖小鼠体内增强大脑对瘦素的敏感性，从而抑制食欲，实现减肥。
“这种化合物是从雷公藤根部提取的，通常雷公藤至少需要三年的时间才能收获，并且必须牺牲整株植物才能获得这种化合物，显然这并不是一种可行的方法。”这篇论文通讯作者、哥本哈根大学植物与环境学院教授 Sotirios Kampranis 指出，“此外，从自然来源提取雷公藤红素的问题在于，很难将其与这种植物中其他有毒成分进行分离，到目前为止还没有有效的方法来实现这一点。”他补充道。
围绕这个问题，Sotirios Kampranis 实验室团队转向合成生物学技术，试图通过改造微生物来合成雷公藤红素。
▲图｜结合代谢组学和转录组学鉴定生物合成基因（来源：Nature Chemistry）
在这项研究中，他们首先绘制了雷公藤合成雷公藤红素所经历的 15 个生化步骤的途径图。“我们通过探索植物合成过程中的所有生化步骤，发现了雷公藤红素是如何合成的，而这就意味着我们可以将制造这种化合物的基因和酶放入另一种不会产生有毒物质的微生物中，比如酵母。”这篇论文第一作者、哥本哈根大学植物与环境学院助理教授i 赵勇表示。
然后，他们探索了细胞色素 P450 酶催化产生关键中间体雷公藤红素酸的 4 个氧化步骤，发现非酶促脱羧触发的雷公藤红素酸活化导致串联儿茶酚氧化驱动的双键延伸事件的级联，从而产生雷公藤红素的特征性醌甲基化部分。
基于这些发现，他们最终开发出一种以酵母为底盘、以蔗糖为原料生产雷公藤红素的生物合成途径，雷公藤红素产率为 21.4%。
▲图｜利用蔗糖在酵母中生产雷公藤红素的从头生物合成平台（来源：Nature Chemistry）
“只需要酵母和蔗糖就可以得到一种几乎纯净的化合物——雷公藤红素，这个生物合成过程简单高效，只需一周的时间就可以获得最终产物，而且生产过程中没有化学合成通常使用的有毒溶剂或催化剂等，我相信这种生产方式拥有巨大潜力。 Sotirios Kampranis 表示。
“雷公藤红素分子非常复杂，传统的化学合成方法效率非常低并难以大规模生产，相较之下，这种生物合成方法不仅是一种绿色方法，也是唯一存在的真正方法。”赵勇表示，“现如今，酵母早已被广泛应用于生物发酵产业，因此可以轻松获得大规模生产雷公藤红素所需要的技术和基础设施。”
“而这也正是我们选择酵母作为底盘的原因。此外，在实验室开发这项技术的同时，重要的是它要以对工业有用的形式出现，让这项技术可以在工业中进一步发展和扩大规模，生产出对人类有价值的产物。”Sotirios Kampranis 补充道。
总的来说，这项研究利用蔗糖在酵母中实现了雷公藤红素的从头生物合成，也突出了植物生物化学与代谢工程和化学相结合能够可扩展地合成复杂代谢产物的有效性。据了解，围绕这项研究成果，Sotirios Kampranis 实验室已经申请了技术发明专利，现阶段正在与潜在的合作伙伴商议该技术的商业转化落地。
▲图｜哥本哈根大学赵勇、Sotirios Kampranis 教授用酵母细胞合成雷公藤红素（来源：University of Copenhagen）
Sotirios Kampranis 是哥本哈根大学植物与环境学院教授，他实验室的研究方向主要围绕植物代谢物的生物合成与工程以及合成生物学技术的开发和应用方面等；赵勇是哥本哈根大学植物与环境学院助理教授，2018 年，他在哥本哈根大学药物设计与药理学院获得博士学位，而后在哥本哈根大学植物与环境学院从事博士后研究，主要围绕植物来源高附加值天然产物挖掘、生物分析化学以及合成生物学研究等方向。
参考资料： 1.https://doi.org/10.1038/s41557-023-01245-7 2.https://phys.org/news/2024-01-weight-loss-drug-highly-toxic.html 3.https://science.ku.dk/english/press/news/2023/breakthrough-weight-loss-drug-from-highly-toxic-plant-can-now-be--produced-in-yeast/ 4.https://www.researchgate.net/profile/Yong-Zhao-26 5.https://www.researchgate.net/profile/Sotirios-Kampranis
