相关研究结果于2024年3月7日在线发表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，论文标题为“Structure–Activity Relationships of Natural and Semisynthetic Plecomacrolides Suggest Distinct Pathways for HIV-1 Immune Evasion and Vacuolar ATPase-Dependent Lysosomal Acidification”。
J Med Chem：新研究发现刀豆霉素A经改造后有望用于治愈HIV感染
虽然目前已有控制HIV的有效治疗方法，但由于这种病毒能够躲避免疫系统的攻击，在受感染的细胞库中潜伏，因此治愈HIV感染的方法仍然遥遥无期。
密歇根大学医学院微生物学和免疫学教授Kathleen Collins说，“对于大多数病毒来说，当人体受到感染时，他们会生病一段时间，然后免疫系统开始发挥作用，病毒就被清除了。但对于HIV来说，感染者一旦被感染，这种病毒将终生存在，这意味着他们必须无限期地接受治疗。”
HIV之所以能够隐藏在患者的细胞中，关键在于这种病毒制造的一种名为 Nef 的蛋白。这种蛋白会关闭细胞向免疫系统发出感染警报的系统，从而阻止免疫细胞识别和清除这种病毒。
Collins和她的实验室对这种蛋白进行了超过15年的研究，探究它是如何发挥作用的，以及如何让它失效。她和密歇根大学生命科学研究所教授David Sherman此前已发现，自然界中的一种化学物可以抑制 HIV Nef，从而让免疫系统找到并清除受病毒感染的细胞：这是一种由土壤微生物产生的化合物，称为刀豆霉素A（concanamycin A, CMA）。
然而，作为一种潜在的疗法，CMA 在其天然形式上面临着一些挑战。Collins团队必须克服的第一个挑战是供应。虽然 CMA 是一种天然存在的化合物，但产生它的原始细菌数量太少，无法在实验室中进行测试和改造。
J Med Chem：新研究发现刀豆霉素A经改造后有望用于治愈HIV感染
图片来自Journal of Medicinal Chemistry, 2024, doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01574
将 CMA 开发成抗病毒药物的另一个主要挑战是，Nef 并不是 CMA 的主要靶点。Sherman说，“CMA在人体细胞中的主要作用是抑制一种叫做V-ATPase的酶，在这种情况下，我们绝对不想阻断这种酶。因此，我们需要找到一种方法来改变 CMA 的活性，使其抑制我们想要的靶点——HIV Nef，而不影响它的典型细胞靶标V-ATPase 。”
通过这项新的研究，Collins团队克服了上述两个挑战。通过生物工程，该团队开发出了一种细菌菌株，它能将 CMA 的产量提高 2000 倍。随后，他们又制造出了 70 多种新的CMA变体，通过交换不同的化学基团来测试它们对 HIV Nef 的作用。
Collins团队对这些新的化合物进行了一系列测试，测量它们对细胞的毒性，以及它们如何影响HIV Nef和V-ATPase的活性。Collins说，“尽管我们知道 CMA 对 HIV Nef 蛋白具有极强的活性，但所有药物都有副作用。因此，我们希望在考虑将这种药物用于动物或人体之前，确保我们已经尽全力将它的副作用降到最低。”
Collins团队如今有几种 CMA 类似物，它们在极低剂量水平下烨显示出很高的阻断 HIV Nef 效力，没有干扰性的脱靶效应，也不会对人体细胞造成毒性。不过，他们提醒说，在这些化合物在临床环境中进行进一步测试之前，还有几个重要步骤。
Sherman说，“不过，我们真地很受鼓舞，因为我们的研究团队解决了一些非常重要的问题。我们改造了微生物来产生可持续供应的天然产物分子，并且有了非常好的化学方法来制造新的类似物。我们掌握了继续跟踪关键毒性和效力参数的方法，以进一步减少脱靶效应。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Morgan McCauley et al. Structure–Activity Relationships of Natural and Semisynthetic Plecomacrolides Suggest Distinct Pathways for HIV-1 Immune Evasion and Vacuolar ATPase-Dependent Lysosomal Acidification. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01574.
Researchers open new leads in anti-HIV drug development, using a compound found in nature
https://medicalxpress.com/news/2024-03-anti-hiv-drug-compound-nature.html
