■驻沪记者 魏赟 摄影报道
"近一段时期，在被EDQM（欧洲药品质量和健康保障局）暂停COS证书的原料药企业中，中国占了相当大的比例，对此，中国企业一定要重视起来。"在由商务部、中国医药保健品进出口商会共同主办的"2009年推动工业品转变出口增长方式——原料药欧盟COS/CEP认证及现场核查培训"会议上，有参会专家向《医药经济报》记者如是透露。
一直以来，COS证书的魅力所在，是拥有了它制药企业即获得了进入欧洲原料药市场的"门票"。资料显示，截至今年9月12日，我国企业共拿到了206张COS证书。
得而复失
但是，得到COS证书并不意味着一劳永逸。如果不能严格按照有关标准进行生产、管理，COS证书随时可能被收回。今年7月，在欧洲符合性学会(European Compliance Academy)官方网站上登载的一篇题为《API’s from Asia at Risk - Further CEP’s Suspended》的文章称，今年上半年EDQM暂停的13张证书全部来自印度和中国。
无独有偶。记者在中国GMP论坛网站的一个帖子中看到：到今年1月份，在可以检索到SUSPENDED（暂停）的25个COS/CEP中，"中国占了16个，WITHDRAWN（撤销）的中国有1个"。发帖人由此还发出了"为什么中国人COS/CEP发生的问题最多"的感叹。
这也是此次培训期间企业讨论的热点问题。
由于COS证书暂停情况的增多恰好发生在金融危机期间，因此有说法认为这是技术性贸易壁垒的结果，但是，这些外部的因素并不能掩盖中国企业本身存在的问题。
"2002年以前EDQM现场检查频率不高，因为种种原因，有的企业申报材料与现场工艺差异较大。同时，中国GMP与欧盟GMP的检查中，无论是方式方法还是理念上都存在巨大的差别，中国企业不能很好地理解欧盟检查的方式和理念。"东北制药总厂进出口公司高级文件经理徐禾丰告诉记者，当EDQM增加了现场核查频次的时候，很多问题就出现了。
还有一个原因是企业的研发水平不高。一位上海某对外贸易公司医药部的负责人告诉记者，这是中国企业普遍存在的问题。由于在研发期间摸索的工艺流程不够成熟，使得工艺优化从实验室转移到了生产线上。虽然EDQM允许在生产中变更工艺，但是变更往往多且频繁，及时申请变更涉及的费用不菲，企业便存在侥幸心理。即使当初认证申报材料属实，到核查的时候现场工艺流程已经改得面目全非，文件审核时与申报资料不符，自然也无法通过检查。
当然，还有一个不可忽视的原因，即有的企业确实不能达到GMP的规范要求。此次会上，EDQM的统计数据显示，2007年在被核查过的生产现场中，18％的现场不符合要求，2008年这个数字是21％，2009年前9个月则升至35％。在2009年已经检查的20个（包括中国的9个）生产现场中，共有7个现场不符合GMP要求。据悉，2008年检查发现的GMP缺陷主要包括设备确认、变更控制等质量相关问题，工艺设备、厂房设施的清洁维护以及物料管理如关键起始物料的供应商批准、储存等。在EDQM监管水平不断提高的情况下，一些以往容易被忽略的缺陷被检出，与GMP有关的暂停可能还会增加。
并非终极目标
事实上，拿到证书，把原料药销到欧洲市场其实并非中国企业的唯一目标。
华北制药华日公司副总刘树林认为，从国际环境上来说，由于EDQM的公信力，拿到COS证书首先可以提高产品竞争力，增加产品销售，带动诸如南美等非规范市场的销售。销量增加，也会在一定程度上摊薄成本，也有利于高利润产品的销售，有利于企业的复合式经营。从国内来讲，国内制剂企业如果采用经过COS认证企业的原料，在招投标的时候也会有所加分。
此外，与COS证书相对应的是国际水平的企业质量管理以及监管。刘树林表示，在取得COS证书的过程中，企业不断完善自身的GMP水平，有助于带动相关管理水平的提高，例如物流、仓储、人员培训等各个方面，也在一定程度上能够促进国内医药监管水平的提高。
"我国的原料药多数是非专利，价格比较低，拿到COS证书意味着均已达到欧盟GMP要求，实际上，付出也等同于欧洲了，中国的成本优势会下降。"刘树林说，中国企业应该充分利用现在的优势，利用3～5年的时间，做好全球分工。
另一方面，中国也不能沦为高污染、低利润的全球医药原料药的生产地，创新是企业发展的一条新路。西安力邦制药副总刘红认为，企业应该不断加大研发力度，进行包括工艺技术及流程等方面的创新，逐步改变企业出口增长方式。
刘红还认为，通过国际认证的过程可以培养锻炼出一批趋向国际水平的技术和管理人才，有利于药政注册及医药企业生产质量管理人才整体上的成长，这也将有利于国内企业的发展，最终将长期利好于中国医药工业的产业升级。
"一步步地走，从工业基础、人才、研发等方面逐步夯实自己的实力，最终提升整个国家的制药工业水平。"徐禾丰如是阐释国际认证的好处。
认证心经
如何获得COS并顺利通过核查，刘树林谈了自己的看法。
记者了解到，华日公司已经了通过德国EU-GMP认证现场检查并获得欧盟认可的无菌原料药GMP证书。刘树林在总结心得时表示，全方位提升企业的管理水平对保持国际认证的持续通过非常关键。
他认为，企业首先必须从上到下树立全员质量观，要贯穿始终并深入到每个员工人心中。国内有些企业为了做国际认证而开展工作，没有从全面提升企业的管理水平角度来考虑。如果企业的管理标准没有一个整体的提高，而只是在质量管理的层面上符合了要求，最终会由于企业的管理模式、培训教育、文化理念、制度程序等与国际标准存在差别，问题还是会出现。
徐禾丰也强调，态度和思想观念很重要。如果不提升企业的质量文化，想通过认证很困难。还要注意员工培训，把遵守GMP的意识植入到员工的大脑中，不能以牺牲质量来降低成本。同时要安排固定人员追踪GMP的发展趋势。
其次，首次申请要尽量一次到位，尽量减少不必要的变更。企业要不断完善内部GMP管理水平，现场GMP要能快速跟进。"我国的GMP有与国际接轨的趋势，越早做好准备，越能占领市场先机。"
同时，企业组织架构上要能有利于国际认证的开展。"例如，认证的开展以技术部门为主导会更有利于通过认证。"刘树林说，生产现场管理及文件申报也要尽量一头负责，多头负责容易出现脱节。从另一个角度来说，认证是整个团队的工作，而不是一个人的工作，需要整个团队共同努力。
"检查员随时会向操作员工发问，对原始数据即时计算检查，有时还会仔细观察员工和管理层的表情是否慌乱来进行判断。如果平时各项质量管理没有落实到位，没有打造出过硬的团队，很容易查出问题。"
"取得COS证书只是一个开始。"这是徐禾丰一直强调的一句话，值得深思。
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COS认证的变更处理
对COS认证，中国企业存在的普遍疑惑是变更的处理。按规定，任何变更都必须向EDQM申请，并且更新到COS证书上。然而，涉及的费用和时间成本让企业难以承受。
EDQM药用物质认证部科学官员Finoa McLeod指出，基于企业的反馈，EDQM已经对此作了修订，对于没有对最终物质规格标准进行变更的小修订，COS不再进行修订，以发出批准通知来代替。变更的类型则细分为通知、微小变更和重大变更。例如10倍以内的产能变化、检测方法不变前提下的限度降低、生产地点不变但街道名称的变化等均视为通知，这类变更涉及的时间最多为30日，费用为1000欧元。微小变更如合成路线相同时的起始物料供应商变更、增加生产线、生产放大超过10倍等，多项变更涉及的费用为1500欧元，EDQM将在5日内发送收件确认函，收到企业答复后的30日内评估并回复。重大变更则包括起始物料供应商变更不同的合成路线、工艺更改、引入新试剂、新溶剂、发酵工艺菌种变更等。在必要的时候，重大变更允许补充一次材料，一般90日内EDQM签发修订的CEP或拒绝修订。企业也可以修订项目多于3个，并且包含重大变更时提交综合变更申请，120日内EDQM会答复是否接受修订。
COS与GMP
对于COS与GMP，有些企业存疑：两者的现场核查是否能够同时进行，COS现场核查官员能否同时下发GMP证书。
据悉，1999年起在EDQM制订的COS认证指南中提出：原料药生产企业在COS认证的申请文件中必须附加两封承诺信，一封信承诺其申报的原料药是按照国际GMP规范(ICH Q7A)进行生产的，另一封信要求承诺同意欧洲GMP检查机构的官员进行现场检查。自2000年开始中国部分COS认证的申请厂家受到了来自欧洲的GMP检查，并且检查的频率正在逐年提高。
COS认证主要是针对用于药品制剂生产中的活性成分或辅料是否符合欧洲药典质量标准要求的一种评价证明，其目的是企业申请产品上市流通时，采用该证书说明所用原料药或辅料符合欧洲药典以及新修订的欧盟指令的要求。
EDQM药用物质认证部检查员Thomas Hecker解释说，COS的现场检查组通常由3～4人组成，检查组成员通常是1人来自EDQM，另外2～3人来自EEA成员国或者MRA签约国的检查员。整个检查程序类似于药品GMP检查。检查团中的人员可能就是欧盟国家的GMP检查员，但并不等于能够同时进行两个核查，两份证书的下发互不影响。
不过，Thomas Hecker也提醒，由于各国监管部门之间及其与EDQM实行信息互通，GMP检查的结果会对COS证书的取得产生影响，如果企业的GMP现场检查不过关，即使通过了认证，COS证书有可能被暂时搁置。同样，由于COS检查员与GMP检查员之间有交叉，COS现场核查的结果也在一定程度上会影响到GMP的检查。
现场核查
检查目的主要为二个：一是依据ICH Q7A的GMP为标准对产品的生产质量管理系统进行检查，以确认该产品是否在GMP条件下生产，对于无菌原料药，同时还要符合欧盟的无菌原料药GMP标准要求；二是核查企业的文件管理系统，如质量标准、工艺等内容是否和递交给EDQM的申报资料一致。
在如何准备现场核查时，Thomas Hecker介绍说，现场核查之前，EDQM会审核QA,包括主要QA程序、产品年度质量报告审核、听取现场工艺介绍、企业需要提供完整的生产设施布局图、原材料清单等。现场巡查时，检查官有可能偏离事先设定的程序和路线，并在检查中进行分组，并要求进入任何认为与检查范围有关的区域，会直接向生产操作中的员工提问或现场进行数据审核，并记录车间的GPS坐标。
文件审核时，企业应该给检查员准备好所有GMP相关的文件，确保相关员工出席，能够及时回答检查官提问，检查官会检查工艺、标准、分析方法与所提交的认证申报材料是否相符，有可能检查任何原始数据，必要的时候甚至会要求提供财务文件。
末次会议的时候，检查官会向企业口述发现的问题，解释检查的后续程序，尤其是在有严重不符合项的时候，此时一般不会要求新的文件或进行讨论，却是企业最后澄清一些误解的机会，因此企业的关键人员应该悉数出席。
据悉，未来EDQM还将进一步精细检查计划，开发针对有待重新检查的生产现场的GMP评审方法，在国际检查工作组之间加强沟通和信息共享，在EMEA发动的API试点项目框架内开展信息交换或者联合检查。
