张致平（中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所）
近年来随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用、艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市供临床应用。近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究与临床应用等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。
1抗真菌抗生素
1.1 脂肽类抗生素
微生物产生的环状脂肽棘球康定（echinocandins）、纽莫康定（pneumocandin）、牡仑康定（mulundocandin）、阿枯菌素（aculeacin）、孢利芬净（sporiofungin）、FR－901469与WF11899A等选择地抑制β－1，3－D－葡聚糖合成酶（β－1，3－D－glucansynthase），阻断真菌细胞壁合成。为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡泊芬净（caspofungin）与米卡芬净（micafungin）已相继上市，还有一些品种正在研究开发中（见表１）。
1.1.1 卡泊芬净
由纽莫康定B0半合成制得，对β－1，3－D－葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70～100倍。具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。制剂用二醋酸盐单剂静脉滴注70mg，血药浓度（Cmax）12.4g/ml消除半衰期（t1/2）9～10h。适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36%和70%，不良反应发生率为13.8%。对念珠菌感染的疗效（～90%）优于两性霉素B（～67%），不良反应发生率（～8%）明显低于两性霉素B（～25%）。
1.1.2 米卡芬净
由纽莫康定A0修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用，但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。每日静脉点滴其钠盐1次（75mg），第4天达到稳态，Cmax为10.87Μg/ml，消除半衰期为14.0h。治疗侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病、念珠菌血症与食道念珠菌病等在日本与欧美的有效率分别为71%与89.7%，不良反应发生率各为17.9%（不包括临床化验值异常例）与39.0%（包括临床化验值异常例）。
1.1.3 研究开发中的脂肽
经结构修饰，已进入临床试验的品种有：西洛芬净（cilofungin，LY－121019）与阿尼芬净（anidulafungin，V－echinocandin，LY－303366）等。西洛芬净水溶性极低，毒性较大，已终止开发。阿尼芬净对曲霉属有较强作用，抗念珠菌属活性大大高于两性霉素B、氟康唑与依曲康唑，口服100mg，消除半衰期长达30h，正在进行Ⅲ期临床试验。FR901469抗念珠菌与曲霉菌活性更强，MIC为0.005～0.6g/ml，但对新型隐球菌无作用。水溶性好，正在进行结构修饰。WF11899A抗小鼠白色念珠菌感染疗效优于氟康唑，但体外62Μg/ml出现溶血现象。
1.2 多烯大环内酯类抗生素
近年报道的多烯大环内酯有高轮烯（takanawaene）、3841H1、H3、AB023、AB400与TPU－0043等近10种。七烯大环内酯3874H1与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。
两性霉素B已应用40余年，抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。为了降低毒副反应，近年开发出3种脂质体制剂。（见表２）
上述两性霉素B脂质体制剂都显示出与两性霉素B相同的疗效，减轻了两性霉素B的毒性，尤其是肾毒性明显减少，与输液有关的不良反应（如发热寒战恶心等）仍可出现，但发生率比两性霉素B低。两性霉素B脂质纳米球（NS－718）正在研究中。
脂质体制霉菌素（liposomalnystatin，Nyotran）能保持制霉菌素的抗真菌活性，毒性明显减轻，欧美正在进行Ⅲ期临床试验。
1.3 其他类抗生素
据统计，近10年（1996～2005）来，各国报道的新抗真菌抗生素约有174种，化学结构多达30余个类型，其中有一部分抗生素专抗植物真菌，而大多数抗动物真菌的抗生素或因抗真菌谱过窄，体内活性微弱，或因细胞毒性较强等，天然物本身与经过结构修饰的产物，具有发展前景者不多，值得关注的研究有：
1.3.1 抑制真菌细胞壁合成的抗生素
β－1，3－D－葡聚糖合成酶抑制剂arborcandinC（环肽类化合物），fusacandin，papulacandin，chaetiacandin（糖脂类化合物），ascosteroside，enfumafengin，arundifungin，ergokoninA（萜类化合物）。有几丁质合成酶抑制剂nikkomycin，FR－900403，guanofosfocin，arthrichitin，phellinsin与作用于甘露聚糖蛋白的物质pradimicin，benaomici等。
1.3.2 抑制真菌蛋白合成的抗生素
Sardarin，BE－31405，FR109615，GM－237254，GR－135402与L－793422等。
1.3.3 作用于其他新靶位的抗生素MC305904（作用于真菌微管蛋白），XMP－445（作用于杀菌性／通透性增强蛋白），PLD－118（抑制异亮氨酰tRNA合成酶），aureobasidin，khafrefungin（抑制肌醇磷酰神经酰胺合成酶）与AKD－2A，UK－2A（抑制电子传递）等。
1.3.4 抗真菌增强剂与真菌外排泵抑制剂：抗真菌增强剂有citridones，phenaticacid等，真菌外排泵抑制剂有MC－510027，MC－05172等。
2合成抗真菌药
各国临床应用的合成抗真菌药有20余种，其中可用于治疗深部真菌感染的仅有5种：即咪康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑与氟胞嘧啶。咪康唑治疗念珠菌芽生菌、隐球菌、球孢子菌等深部真菌病、需静脉给药、酮康唑用于口服治疗念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌等深部真菌病有一定肝毒性。氟康唑既可口服亦可注射，两种给药途径都表现出良好的体内动态，毒性低，对念珠菌病与隐球菌病有效，但对曲霉菌病无效。依曲康唑非但对念珠菌病与隐球菌病有效，而且对曲霉菌亦有很强作用。氟胞嘧啶用于治疗隐球菌、念珠菌与曲霉菌病，但易出现耐药性。其他药物主要用于皮肤、黏膜浅表真菌感染和阴道念珠菌感染。2000年后上市的合成抗真菌药有3种，可用于深部真菌感染治疗的有2种。
2.1 唑类抗真菌药
2.1.1 近年上市的唑类抗真菌药
2.1.1.1 伏立康唑（UK－109496）
为氟康唑的进一步的结构修饰物，可注射与口服，抗致病性念珠菌的MIC90为1Μg/ml，与氟康唑相似。对克鲁氏念球菌、脱毛念球菌MIC略有升高，对耐氟康唑的白色念珠菌有活性（体外）。对新生隐球菌的MIC90为0.25Μg/ml，对氟康唑无效的曲霉菌属的MIC90＜0.5Μg/ml，与依曲康唑相似，比两性霉素B强，对耐两性霉素B的曲霉菌仍有活性（体外）。对荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、足分支霉属、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、丝状子囊菌、马拉色菌属、甑氏菌属、啄枝孢菌属等真菌也有抗菌活性。口服200mg，bid；Cmax2.1～4.8Μg/ml，Tmax2h，t1/2为6h，在肝脏被细胞色素P450代谢，主要以代谢产物排除，仅有1%以原药由尿排除。用于念珠菌属与曲霉菌属引起的感染，对其他抗真菌药无效的100例患者的有效率70%。
2.1.1.2 磷氟康唑（UK－292663）为氟康唑的前药，水溶性好（100mg/ml），静注后在体内迅速水解出氟康唑，t1/21.5～2.5h，脑脊液中浓度为血药浓度的52%～62%，尿中排除的氟康唑为给药剂量的85.6%，蛋白结合率77.7%～93.8%，主要适应证为念球菌属与隐球菌属真菌引起的真菌血症、呼吸器、消化道、尿路真菌病、真菌腹膜炎与真菌脑膜炎等，每日静注1次。
2.1.2 研究开发中的唑类抗真菌药
继续在唑类，尤其三唑类中，寻找更安全、有效的新化合物正在研究开发中的化合物。
2.2 其他类合成抗真菌药
利拉萘特（liranaftate）为硫代氨甲酸酯衍生物，抑制真菌麦角甾醇合成，对发癣菌属、小孢霉属与表皮癣菌属等丝状真菌有很强活性（MIC0.009～0.078g/ml）。药用2%乳膏，每日涂抹1次，治疗发癣菌病与皮肤真菌感染，副作用低微（1.86%）。
真菌细胞与哺乳动物细胞虽同为真核细胞，但随着科学技术的进步仍可设法找出差异，相信通过努力应该能发现不同的作用靶位，筛选出选择性更好的杀伤病原性真菌的药物。
