中国化学制药与世界制药的历史差距以百年计，而中国生物制药与世界的历史差距是以十年计，这是否意味着中国生物制药与世界接轨的可能性更大？
回到现实主义的立场上来，我们有一些基本的命题需要回答：这是一个非常值得欢呼荣幸的可能？这有可能吗？如果有，那么如何才能实现这种可能？这其中又有哪些风险需要注意呢？
三十年前，在美国有一群志向远大的科学家成立了一批中小型的生物制药公司，并且发掘了一个新兴产业巨大的治疗前景和商业价值，成为了无数制药企业景仰和效仿的典范。
三十年后，在中国有一批中小型的生物制药公司，他们员工不多，工厂不大，年销售额不过3~5亿元，但是他们在细分治疗领域拥有着领导性的地位，他们用50%以上的速度在快速增长。他们能复制传奇吗？
我们走访了一批这样的公司，却发现答案很有可能是否定的。因为中美生物制药行业的生态不同，因为当他们诞生时虽然不需要先验者一般的先知先觉，却已经是强敌环伺，他们需要生存下来的方式，他们需要资金的支持，他们需要更多的挑战勇气和拓荒精神。但是同时我们也欣喜地发现，他们在跟从和学习中积蓄实力，他们与世界一流生物制药公司的技术水平已经逐渐接近，他们瞄准的未来市场充满希望，他们预示着中国未来生物制药与世界一流水平可能的接轨，他们实现的是小而美的新传说，三生就是其中的佼佼者。
它没有安进那般炫目的光环，但却同样成功演绎了一个中国生物制药公司的独到生存法门：找准一个有市场潜力的项目，通过价格策略打开市场通路，而后用品牌战略占据市场领导地位，上市募集资金则提供了他们继续前行所需要的保障。只是幸运那么简单？
未来生物制药的中国前锋 文｜本刊记者 郭望
中国式的“安进”？
有一个巨大的金矿被发现，全世界都在瞩目，淘金者纷至沓来，然而并不是所有的淘金者都可以得到他们预期的回报。但是守着金矿的入口，给每个淘金者提供铁锹的那个家伙却一定可以赚得盆满钵溢。
上一个实践这个故事的家伙叫做安进。
由于肾功能不全、肿瘤放化疗或者艾滋病等疾病皆有可能造成贫血症状，对此医疗界曾经束手无策，而安进则通过推出人蛋白促红细胞生成素（EPO）成为了那个守着金矿卖铁锹的。EPO的上市和成功推广不仅仅使安进掘得了其实际意义上的第一桶金，更重要的意义在于它逐渐成为被主流医疗领域承认的头号畅销生物工程药品。公开数据显示，2008年全球EPO销售额达100亿美元，安进依据其在美国市场占据的绝对垄断地位，EPO产品销售达56亿美元，其中“怡泼津”占25亿美元，“Aranesp”占31亿美元。
但是这个故事延伸到中国则有着不同的风险：既然已经有人发现了在金矿前卖铁锹的秘诀，那么为什么不能复制？而且凭什么只有你能卖铁锹？
于是，与三生在1998年上市EPO产品“益比奥”相仿，国内许多厂家都开始介入EPO市场，上海克隆生物、成都地奥制药、阿华生物制药、北京四环生物、华北制药和深圳斯贝克等16家企业先后获得SFDA颁发的药品注册证。此外，安进的“怡泼津”由日本麒麟负责其在中国的销售，罗氏的EPO随后也进入中国市场试水。
这样多头竞争的后果是市场出现一片乱战的局面：首先是国内外产品价差明显，国产品牌通过价格优势逐渐占据了上风，麒麟在中国EPO的市场份额不超过5%，而罗氏在试水遇挫后撤离了中国EPO市场；其次，国内产品之间地域分割严重，例如地奥的成都市场做得好，而华药在北京和其他北方市场也占据一席之地；再次，国内外产品质量参差不齐，难免出现粗制滥造现象。
就是在这样的一个乱局当中，沈阳三生的“益比奥”逐渐成为市场领导品牌，迄今已连续7年在中国EPO市场销量第一，拥有整个市场约30%的销量和约40%的销售额。“对国外品牌，我们有价格优势；对国内品牌，我们依靠的是技术和质量优势。”沈阳三生现任总裁娄竞为其核心竞争力解题。
但是生物制品的质量却远比化学药和中药来得复杂，生产工艺的要求非常高，随着流程、产地和环境的不同，生物制品都有可能产生差异。这也是为什么在全球最大的美国市场一直对于生物仿制药怀有顾忌不愿放行的原因之一。
2009年5月，美国著名的《药物科学杂志》发表了一篇由安进完成的研究报告。这原是一篇通过“怡泼津”和亚洲12个EPO产品的质量比较，以证明生物仿制药质量差异太大不宜进入美国市场的报告，却无意中为沈阳三生背书——因为所有的实验结果表明：“益比奥”质量稳定，糖基化程度高，生物物理和生物化学性质最接近“怡泼津”。
当然，如今还远未到开香槟的时刻：在三十年来的生物制药体系中，像安进、基因泰克这样巨无霸型的企业如果开始全面进入中国市场，以三生为代表的本土生物制药企业如何生存？不可预期的临床问题，不成功的新产品上市，研发失败，恶性价格竞争破坏了生态等等，局限于中国生物制药市场发展的阶段，三生们是否会因缺少规模而毫无竞争力，在市场中被风险轻易地吞噬？
价格杀手？市场革命者？
沈阳三生和娄丹最早进入公众视野，是以价格杀手的形象出现的。1998年和2000年娄丹领导三生发动了两次价格革命，将相关产品的市场整体价格砍下近七成。但是当《医药经理人》就这样的称谓问及三生的两代掌门人时，两位娄总均不同程度地表达了否定，娄丹解释了当时制定那样价格策略的背景和无奈，娄竞则表达了对于现在和将来恶性价格竞争的反感和忧虑。
“当时的价格是进口产品虚高定价，国内的也都跟着低三到四成。”1998年，当三生的第一个拳头产品EPO“益比奥”上市需要定价时，娄丹把国内外所有的EPO价格搜索了个遍。但是他发现同样的EPO产品（2000单位/支），在美国市场卖18美元，但是到了中国市场就要卖320块人民币，外方对此溢价的解释是“中国市场需要推广费用”；而国内的生产商则纷纷模仿跟踪跨国公司的市场开发方式和虚高定价方式，定价一般都在200?250元。
这时，娄丹高薪从外企挖过来的销售总监极力赞同定价在200元，因为这样“市场运作空间比较大”。但是平日里在销售运营问题上对总监言听计从的娄丹犯了倔劲儿，一意孤行：定价100元，上市。
一意孤行使得娄丹迅速成为业内的公敌。1999年3月和7月，行业协会连续开了两次“EPO产品成本与价格座谈会”，两次会都开成了对三生的讨伐会。对此，娄丹颇觉得委屈：1998年，EPO一共卖出30万支，占市场实际需求很小的一个比例。为什么这么低？价格太高。虚高定价使得生物基因药物的需求和供给都在低水平上形成了均衡状态，陷入了患者、厂商和医院多败俱伤的市场僵局。
三生的100元定价是否真的危及了EPO的生产成本红线呢？“我可以告诉你，当时定价的时候我核算了成本，规模只要上去了，我们同样会有丰厚的利润空间。”娄丹对此毫不避违。那么这样的价格策略是否真的达到了娄丹期望达到的战略目标呢？“11年的时间，以前中国市场一共是销售30万支，2008年市场销售是突破了800万支，2009年我们一家销售就可以达到400万支。”
为了这一打破市场僵局的价格逻辑，随后的2000年，娄丹高调打出了“使干扰素像青霉素一样让老百姓用得起”的广告语，将大品种干扰素价格下调了60％，定价在66元。降价前，三生的干扰素在2000年初国内的营销排名已由1997年的第3位下滑到了第8位。自2000年3月降价后，7月份时三生的销量排名已回升至第4位，随后攀升到第2位，销量相当于降价前同期的15倍。
随即，国家计委又统一降低了干扰素的价格，这一产品的整体需求有了大幅增长。结果所有生产干扰素的厂家销量均同比增长50%左右。市场之饼在逐渐增大，这无疑是娄丹价格革命理论最好的注脚。
“但是在这之后的数轮恶性价格竞争中，我们没有降过一次价，益比奥始终维持在91元左右的价位。这是一个贴近中国实际的价格。现在我们强调品牌价值和质量优势。生物制药企业需要一定的空间来继续其他产品的研发和投入。”娄竞说。价格策略在市场开拓的初期显现了它的威力，三生产品以价格优势穿透了整个市场，接着以技术实力为后盾积累了产品的质量优势，再加上规模效应，三生的EPO已经进入良性轨迹。
现在，益比奥的增长为三生的成长提供了强劲的支持，但是过分倚重单一的产品仍会给生物制药公司的运营带来风险。2006年益比奥的销售额占三生总收入的77.3%，2007年为67.3%，2008年为63.5%，比例逐年下降是因为2006年沈阳三生上市了第二个主要产品特比澳。2009年，益比奥与特比澳一起进入国家医疗保险及工伤保险目录，保证了未来几年三生销售上扬的曲线。
资本市场的冰与火
与所有的生物制药公司一样，三生在创业时经历了很长的资金困境期，销售体系建立需要资金投入，市场推广需要资金投入，新品开发需要资金投入，扩大生产规模需要资金投入，所有的地方都等着要钱。而三生在“2000年以前就没赚过钱，净往里赔钱了”，所以娄丹早早就把眼光投向了资本市场，希望能像美国的生物制药行业获得风险投资的青睐一样，尽早获得资本的助力。
2001年，创业板待开的筹备工作已经提上了日程，沈阳三生在第一批创业板200家当中排名前20位。但是一夕之间政策风云突变，创业板事宜全面搁置，沈阳三生为创业板上市所花的几千万元就此打了水漂，这对于当时负债已逾亿元的三生来说无异于雪上加霜。娄丹第一次全面感受到了资本市场砌骨的寒风。2001年底，沈阳三生到达冰点，压力已经全面袭来。
就在这时，表面上还气壮如牛的娄丹突然病倒了，爆发性的白癜风使娄丹彻底变成了一个白老头。“我原来挺结实的，怎么现在变成这么个弱不禁风的小老头了，就是当时压力太大，免疫功能出现故障了。”
也就是这时候，已经在三生当过研究所所长，兼任了生产厂长的娄竞正式接过了市场销售的重担。“做销售是个考验功力的活儿，娄竞不错，能把心沉下去慢慢做。从2001年以后，慢慢账上就开始有盈利了，一年一年越来越好了。”娄丹说。2005年当娄丹再次来到深圳和当年的人士重新谈起的时候，“人家都很惊讶我们还活着，而且还活得不错。因为当年的那200家公司，在2005年已经死得差不多了。”如果一定要说当年的事件给三生留下什么正面意义，那就是三生早早就开始请香港的毕马威给自已做财务审计，提前规范的财务体系给之后在纳斯达克上市铺平了道路。
2007年2月7日，美国纳斯达克交易大厅，娄丹为首的一行中国面孔成为当日备受瞩目的赢家。作为在纳斯达克上市的第一家中国生物科技和制药企业，沈阳三生首次融资额达1.23亿美元，同时公布的数据记录显示，这是三年来美国规模最大的一家生物科技IPO。
在上市准备过程中，三生在包括香港、新加坡、伦敦、波士顿、纽约等全球9个城市进行了85场路演。纳市上市的主要推手娄竞介绍：“在香港路演的时候，投资人提的还是一些比较基础的问题；到了伦敦就开始是专业级的问题了；再到纽约，投资人的问题就已经非常专业，直抵核心了。”作为首家在纳斯达克上市的中国生物制药企业，三生没有受到因为生疏而产生的刁难，反倒是因为其“中国式安进”的概念极大刺激了美国投资人的兴奋点——安进所创造的股价神话仍在眼前，三生由此备受追捧。巨大的机构投资需求使得三生的IPO超额认购达25倍，16美元的发行价也远高出初始申请定价范围（12?14美元），为三年以来纳斯达克挂牌生物技术类股票的最高价，市盈率超过了全球绝大多数生物科技公司，达到100PE，公司市值达到3.5亿美元。“这时候开始，三生才真正不缺钱了。”
2007年上市之后，沈阳三生每年的销售额都以40%以上的复合增长率增长。
锲而不舍的本分
自2007年开始，娄丹和娄竞考虑最多的已经不是怎么补齐资金缺口，而是怎么能更好地把钱花出去？“坚守本分”，是娄丹时刻挂在嘴边的一个原则。
与沈阳三生现在的生产车间一墙之隔，2007年11月开始，三生为增加其生产能力开始建立新厂，这作为其总体战略，同时也是扩张全球仿制药市场的第一步。新厂房严格按照欧盟GMP标准建造，三生花费了3000万美元用于这一项目建设，新厂竣工后，会提高三生3倍或5倍的生产能力。
现在沈阳三生向周边一些发展中国家出口益比奥，但是销售额仍十分微小。沈阳三生董秘李柯介绍：“主要症结在于满足目前的销售规模，工厂的生产能力已经是供不应求，所以再有大单也不敢接。”而2007年，欧盟已经向山德士敞开了仿制EPO的大门，全球生物制药的第二大市场成为各路生物仿制商下一站扩张的战略重点。“欧洲市场肯定是三生未来向外发展的一个重头戏。但是现在我们做的是，先把硬件的功夫全面做好，所以我们的新厂是严格按照欧盟的GMP标准建立的。”
目前，沈阳三生拥有7个正在研发的产品。已经提交其中的两个等待认证，一个是治疗癌症的高剂量益比奥，另一个是增加特比澳的ITP适应证。此外，还有NuPIAO和Ferumoxytol。NuPIAO是益比奥的二代产品，可以比照安进的Aranesp结构，拥有更长的半衰期，所以用药次数可以由一周三次减少到一周一次。虽然罗氏已经从中国的EPO市场撤出，但是他们还没有完全放弃这一市场，据了解，目前正在准备将其长效EPO“Micera”在中国上市。而麒麟在中国EPO市场的份额正在下降，也很有可能在中国上市“Aranesp”来弥补丢掉的EPO销量。因此加速开发和推广二代EPO，是使三生在这一市场占据主动的重要保障。
2008年5月，三生与美国AMAG公司签订了代理其铁剂产品Ferumoxytol的中国独家销售权合同，该产品是一种静脉铁的替代治疗方式，针对于慢性肾病患者和癌症患者，已经通过美国FDA认证并在美国市场以Feraheme的名字上市了。现在三生正在向SFDA申请Ferumoxytol在中国的临床注册。
“这个铁剂产品是我在一个专业会议上撞来的。当时AMAG公司的CEO正在演说他们这个产品，同样适用于接受透析的肾病患者，与我们现有的产品线十分吻合。因此我很冒昧就上去要求拜访详谈。这位印度裔的CEO和我一拍即合，促成了这一桩合作。”娄竞说。在中国，大约有1200万3期或4期的慢性肾病患者，超过91000的病人接受透析，这代表了该铁剂产品实际的市场机会。该产品显示出了提高血红蛋白水平的能力比口服铁药物高，预计基于中国庞大患者的数量，Feraheme的销售在中国能达到1亿元。对于三生而言，只需要稍稍增加一点销售和市场开销，就可以利用现有的销售人员推广该产品在肾科的应用。
加快EPO二代产品的开发上市，增加特比澳的适应证，推出可与现有产品线形成补充的铁剂产品，娄丹和娄竞紧紧围绕着熟悉的产品领域，专注而本分，完成自个儿长大变强的命运，成为世界生物制药舞台上的中国前锋。
父与子 文｜本刊记者 郭望 李静芝
很多年以后，三生创始人娄丹念念不忘的仍是建一个世界一流的生物实验室，他认为能专注地做一件感兴趣的、最擅长的事情，而且能够因此实现自己的价值，他很喜欢。此时再回想1993年，就是他实现自个儿理想的开始。那为什么不继续呢？“我的儿子长大了，要留给青年人发挥了。老了就要审时度势，适时退休。”娄丹答得坦荡。
而在娄竞看来：“我父亲是位理想主义者，追求完美，这种理想也可以理解为一种信念，这种坚持不懈的信念，也是他能够走在前面，并取得成功的重要因素。我当然是他的追随者，我会努力去实现他还未完成的理想。”
最佳状态
1993年，担任沈后军事医学研究所微生物免疫研究室主任的娄丹，带着一帮子弟兵下海，创建沈阳三生制药有限责任公司，兼任公司董事长、总裁、总工程师。那一年娄丹已经58岁。沈阳三生集生物药品的研发、生产和销售为一体，最初拥有的不过是干扰素和白介素-2两个生产批准文号。
2010年初，《医药经理人》专访娄丹。面前的娄丹年过七旬，头戴深灰压舌帽，身着浅色昵子大衣，发色暗红，腰板笔直。娄竞进来谈事情，自个儿抱着电脑，因为“老爷子用的是VISTA系统，我不会用。”倒是娄丹技术娴熟，“这里，这里，这样??”三下就调出了需要的界面。
“娄董对于所有跟技术相关的东西都感兴趣，喜欢发短信，喜欢逛沈阳的三好街，了解各种最新的电子产品资讯。”三生的员工以“娄董”和“娄总”表示对两代掌门人的区别。“陪娄董出差最好的地方在于，只要给他扛一堆可供阅读的东西，我们就可以自行安排其他的时间了。”
娄丹喜欢出入各大书局，杂学渊博，整日帮闲，忧虑文化之凋亡，坚决反对所有的“捧杀”：“千万别把人想得太高大，圣人这行业早就灭绝了。”
他坐在你面前，为人隐忍周全，言辞无忌坦荡，态度质朴谦逊。他一生颠沛起伏，危机感刻进了他脸上的纹路，但是却也专注执着，由技术工程师转而知本家的角色转换贯穿始终。
现在，娄丹把三生的未来发展交给娄竞去决断，“我现在在三生的角色就是董事会的召集人。具体问题我已经不干涉了，只是当有项目立项，有品种要选择的时候，他们会过来问问我的意见，他们相信我在技术问题上的经验和直觉。”
娄丹觉得：“我已经完成任务了，现在最佳的状态就应该是退休，一点点撤出来，让三生平稳发展。一旦董事会召集人的职务去掉，我就彻底回家了。那时候，就一切都是他（娄竞）的事情了。他成不成，现在看问题不大，但很难预测未来，因为成败不是主观的良好意愿就能决定的。”
“那些百年企业都要经得起剧变，企业经营平均到20、30年，就要有大的波折变化，这是因为矛盾的堆积，到了一定程度不变不行，不变就垮了。那么，三生有没有矛盾呢，当然有，而且挺多。但是关键的地方得管住。曾经有个朋友问我，三生那么多问题，怎么就会越来越大呢，怎么就不垮呢？我告诉这位朋友，有三个原因支撑三生不垮：领导班子团结，对外没有官司纠纷，最后一个，我们发展的空间和处理矛盾的空间非常大，所以想垮的话得等，不着急。”
衔接进行时
娄竞是个说话不绕英文的海归博士后，与父亲比较，他技术流的特征同样明显，只是少了点固执，多了些圆润通达。娄竞的职业生涯与父亲重合绝非主观安排的。在上海第二军医大学留校任教三年后，1989年娄竞赴美留学，在纽约FORDHAM大学攻读分子及细胞生物学专业的硕士、博士学位。1994年开始，他在美国卫生总署（NIH）进行博士后研究工作。
这一年，权威学术杂志《自然》上发布了一项研究结果，却将他和父亲连接到了一起。研究结果表明，血小板生成素（TPO）对于血小板减少性疾病的治疗作用，一时间针对该类药物的开发成为研究热点。于是娄竞建议娄丹对TPO进行立项开发，这就是之后的重组人血小板生成素（“特比澳”）。
娄竞全程主持了特比澳的研发过程。特比澳是一种高度糖基化的蛋白质分子，其研究工艺并非仅仅局限于蛋白质大分子，在人体内的半衰期较长，其研究工艺十分复杂，没有一定研究实力的企业很难坚持完成相关研究。从1996年开始，三生对于多糖提取的工艺研究进行了相当长的时间。当时国内有好几家生物制药公司都宣布对TPO进行开发，最后皆因达不到相应的技术水平而作罢。在美国，安进采用不同的表达系统，很快完成了TPO的前期研究进入了临床。但是在临床Ⅱ期，由于该表达系统在人体内产生了多种抗体，安进主动中止了试验进程。当时三生制药对于TPO的研究处在临床Ⅰ期。
1995年，娄竞成功为三生在美国融资285万美元。1999年，娄竞正式回国加入三生，首先是在研究所当所长；第二年，娄丹任命其担任生产厂长；第三年，继续管理生产环节；第四年，娄竞正式接管销售运营的工作，并开始担任企业总裁。
与此同时，娄竞选择协和医院作为牵头单位来开展特比澳的试验研究，Ⅲ期试验在27家临床研究中心同时进行，研究者对特比澳安全性和有效性的正面评价更让娄竞增强了坚持下去的信念。2005年，特比澳在SFDA获批上市，三生成为全球范围内首个生产上市TPO的生物制药企业。
接着，在美国留学多年的娄竞全力推导三生的海外上市，并且在2007年成功实现纳斯达克上市，成为第一家在纳市IPO的中国生物制药企业。
2008年三生完成销售2.5亿元，其中70%来自益比奥，20%来自特比澳。特比澳的销售增长非常可观，2008年相对2007年同比增长超过200%，超5000万元。到了2009年，特比澳更是一举过亿元。
