耐药菌催生新型抗生素
作者： 医药经济报
2007-09-13
耐药菌感染在不断蔓延，但其克星仍是未知数。在耐药菌感染不断增长的同时，新抗生素的开发始终像慢了半拍。
人类与超级耐药菌（superbugs）的战斗似乎在短期内无法划上句号，而且病菌还暂时占据了上风。在耐药菌感染不断增长的同时，新抗生素的开发始终像慢了半拍。据美国传染病协会（IDSA）的统计，自1983年以来，新批准的抗感染药物较此前减少了75％。
据美国FDA的统计，70％的引起医院感染的细菌至少对一种治疗这一疾病的药物耐药。虽然目前有超过30种抗感染药物正在研发之中，但这些药物仍然不能满足当前快速扩大的抗耐药菌感染的需要，因此，目前上市的抗生素中，包括喹诺酮类、头孢菌素类等在内的许多抗生素都在寻求增加新的适应症。“我们需要新的作用机制的抗生素，”丹佛Jewish国立医疗研究中心（NationalJewishMedical and ResearchCenter）的药学博士JoshSchwiesow说：“那些被称之为me-too的药物对人类的帮助远低于创新药物。”
不过，尽管具有新作用机制的抗生素仍然不知何时诞生，但所幸的是，目前还有几只抗生素值得一提。
超级抗生素的候选名单
当前在研的一些新型抗生素被寄予成为超级抗生素（superdrugs）的厚望。其中最吸引眼球的莫过于即将上市并已经吸引了市场部分注意力的糖肽类抗生素，比如辉瑞公司的Dalbavancin（Zeven）等。
糖肽类抗生素为皮下注射给药，通过阻止细胞壁的合成、中断细胞膜生成的双重作用机制来杀死革兰氏阳性菌。从理论上来看，双重作用机制起效更迅速，还能阻止耐药以及交叉耐药的发展。临床试验显示，糖肽类抗生素对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐万古霉素金葡菌（VRSA）都有效。目前来看，糖肽类抗生素效果不错，但必须注意的是，糖肽类抗生素的结构类似于万古霉素的一个糖肽，尽管万古霉素具有多重抗菌作用机制，最终细菌也能产生耐药性。
辉瑞正在等待其糖肽类抗生素Dalbavancin（Zeven）获得批准用于治疗复杂性皮肤和软组织感染。另外，Theravance公司也研发出了糖肽类抗生素Telavancin，于去年12月向美国FDA提交了新药申请，目前正在等待批准。据悉，有一项研究显示出Telavancin可能对革兰氏阳性菌引起的肺炎有效。其他的糖肽类抗生素还有Cubist公司用于治疗MRSA的达托霉素（daptomycin、Cubicin），但该药不用于肺炎治疗，而Telavancin或能解决达托霉素所不能解决的问题。
除了Telavancin，Theravance公司的另一个超级抗生素的候选药物TD1792也在研发中。TD1792具有类似于糖肽类抗生素和β-内酰胺类抗生素的双重作用机制，也可以用于治疗革兰氏阳性菌感染，但该药还处于Ⅰ期临床试验阶段，离上市还有很长的一段路要走。
四环素衍生物——氨甲环素（aminomethylcycline）类化合物也是另一个超级抗生素候选者。氨甲环素类化合物能治疗不同类型的细菌引起的感染。默克公司和tek共同研发了一只氨甲环素类化合物MK-2764/PTK0796，正处于Ⅰ期临床试验阶段。
候选者之三是截短侧耳素类化合物。该类抗生素通过与细菌核糖体结合来抑制蛋白质的合成，从而杀死细菌。葛兰素史克研发的Retapamulin（Altabax）是截短侧耳素类化合物中第一个即将获得批准的抗生素，在体外能抑制对红霉素、甲氧西林和莫匹罗星耐药的革兰氏阳性菌的活性。。今年4月，Retapamulin获准用于治疗金葡菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮，这对人类来说是一个好消息，因为社区获得性MRSA感染率正在上升。
候选者之四是缩肽。大多数缩肽能杀死细菌，还有一些能杀灭肿瘤细胞和真菌。aRigen公司的WAP-8294A2是由革兰氏阴性的溶菌性细菌产生，能治疗革兰氏阳性菌感染尤其是MRSA感染。体外试验表明，WAP-8294A2比万古霉素对MRSA感染的效果更好。WAP-8294A2目前处于Ⅰ期临床试验阶段。
候选者之五是免疫球蛋白类药物。该类药物已经进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验，大部分都是针对金葡菌感染。Nabi公司的金葡菌免疫球蛋白类药物Altastaph、Inhibitex公司的tefibazumab（Aurexis）和MedImmune公司的BSYX-A110正处于Ⅱ期临床试验阶段；Inhibitex公司的INH-A21（Veronate）和NeuTec公司的金葡菌基因重组抗体Aurograb正处于Ⅲ期临床试验阶段。
除了MRSA、VRSA，艰难梭菌也正以令人担忧的速度增长。艰难梭菌是引起伪膜性结肠炎的罪魁祸首，1996～2003年，伪膜性结肠炎的数量成倍增长，同时，重症伪膜性结肠炎的患者也成倍增加。Romark公司的硝唑尼特（Nitazoxanide、Alinia）、Salix公司的利福昔明（rifaximin、Xifaxan）、Genzyme公司的tolevamer和Optime公司的OPT-80等许多药物已经开始与艰难梭菌作斗争。
久经考验的老药亦可加入对抗赛
虽然新作用机制的药物是与超级细菌作斗争最需要的，但那些经过考验的老药还是不能放弃的。虽然新抗感染药提供了更多的选择，但在新药“失手”的时候，老药往往可以产生最重要的作用。大多数新型抗生素是用于治疗革兰氏阳性菌感染。但事实上，人类同样需要治疗革兰氏阴性菌感染和分枝杆菌感染的药物，而这样的药物正是源自老药的创新药。
Forest公司的Ceftaroline和强生公司的Ceftobiprole是新一代的头孢菌素类抗感染药。这两只药物都是用于治疗革兰氏阳性耐药菌和革兰氏阴性耐药菌引起的感染的广谱抗生素。Ceftaroline正处于Ⅲ期临床试验阶段，Ceftobiprole正在等待美国FDA的批准。
强生公司的碳青霉烯类抗生素多利培南可用于治疗医院获得性肺炎，临床试验显示，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染都有效。强生公司正在等待FDA的批准。
Innocoll公司研发了可生物降解的庆大霉素植入制剂。该药主要用于植入手术部位的预防感染。临床试验结果显示，其与对照组相比，能减少50％～70％手术部位的感染。
不过，老药并非时刻有效，如复方新诺明并不是对所有的MRSA感染有效。有业内人士认为，关键在于由于这些老药没有专利保护，使得老药用于治疗耐药菌感染的临床试验没有得到充分的开展。但JoshSchwiesow却认为，并不需要开展老药治疗新病原体的临床试验，因为这些临床试验相当耗时。他解释，在实际操作中，不可能总是根据临床证据来决定。“因此，许多情况下，我们强迫自己基于类似于体外试验数据（敏感性）作出判断。”“如果病人都快要接近死亡，选择标准的疗法是浪费时间，你必须做自己所能做的。”
另一波抗生素潮将至
超级耐药菌的出现加快了对抗生素的管理步伐，成立慎用抗生素联盟（APUA）即其中之一。该联盟提出将抗生素视作一种单独管理的药物。该联盟的主席、波士顿查夫德大学医学院教授StuartB.Levy医学博士认为：“种种强烈的举动是因为抗生素的耐药性正在全球范围内破坏抗感染疾病的治疗，许多大型制药企业也正在远离抗生素领域。”据慎用抗生素联盟的调查，制药企业投入8亿美元才能将一个新抗生素推向市场，一些大型制药企业已经开始不约而同地抛弃抗生素研发项目。
然而，超级耐药菌毕竟已经出现，这需要制药企业进行新抗生素的研发。IDAS已经开始游说议会增加对抗生素研发的资助，支持立法促进制药企业去开发新抗生素。市场调查公司KaloramaInformation预测，在接下来的几年内，抗生素市场将会上升，“由于耐药细菌的增长的出现，制药企业开始以另一种眼光看待新的抗生素药物。”
当然，期待出现一两个超级抗生素来完全克服耐药细菌是不现实的。在努力研发超级抗生素的同时，应该看到，用持续的抗生素单一疗法或联合用药来对抗耐药菌，似乎更有效也更容易做到。
