中国维生素Ｂ12前景展望
维生素Ｂ12又称钴胺素(ｃｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ),是一种含有钴的咕啉类有机化合物,为深红色结晶或结晶粉末,分子式为Ｃ63Ｈ88ＣＯＮ14Ｐ。维生素Ｂ12是人体组织代谢过程中必需的维生素,是人和其它哺乳动物维持生长和促进红细胞生长的重要因子,具有广泛的生理作用,参与体内甲基转换及叶酸代谢,促进神经髓鞘中脂蛋白的形成,保持中枢神经和外周髓鞘神经纤维的功能完整。临床上用于治疗恶性贫血和恢复造血功能,也用于神经系统疾病如多发性神经炎、末梢神经麻痹等。
1 维生素Ｂ12的由来及发展
维生素Ｂ12最早由Ｃｏｓｔｌｅ于1925年发现,1948年Ｒｉｃｋｅｓ和Ｓｍｉｔｈ分别从肝脏中分离出维生素Ｂ12。同年Ｒｉｃｋｅｓ还从链霉素发酵液中分离出维生素Ｂ12。1960年ＶａｎＭｅｌｌｅ又从污泥中分离出维生素Ｂ12。1949年美国施贵宝公司、礼莱公司、普强公司、雅培公司开始进行工业化生产,并将产品投放市场。1973年Ｗｏｏｄｗａｒｄ完成了维生素Ｂ12全化学合成,但由于合成工艺复杂,成本高,未能推上生产。工业上仍用链霉菌培养液发酵生产维生素Ｂ12。随后用纯种厌氧发酵维生素Ｂ12,由于其发酵单位低、工艺复杂、流程长,因而产量不能大幅提升。20世纪50年代初全世界产量只有几百公斤,20世纪60年代达到1000公斤,20世纪90年代达到3000公斤,2002年达到二十几吨。主要生产国为中国、美国和德国。而在中国最早由华北药厂于1966年开始从链霉素废液中提取维生素Ｂ12,开始产量只有几公斤,至20世纪90年代开始陆续引进菌种先在厌氧发酵条件下进行培养,发酵单位只有20Ｕ/ｍｌ左右,产量不能大幅增加。然后又引进新菌种在好氧发酵条件下,发酵单位才超过100Ｕ/ｍｌ的水平。由于采用新工艺、新技术,收率逐步提高,产量才开始大幅提高。中国维生素Ｂ12产量逐步上升,20世纪70年代为几十公斤,80年代为150公斤,1997年为2.33吨,1999年为3.4吨,2000年为4.256吨,2001年为6.18吨,2003年上升到10吨以上。国内生产企业有华北制药集团、石药集团、河南开封制药厂,最近有的公司由于青霉素工业盐供大于求,企业被迫转产维生素Ｂ12,这样维生素Ｂ12产量又要增加3000～4000公斤。2003年河北天山集团融资建造了一条年产5000公斤维生素Ｂ12生产线,河南许昌也要建一条年产2000公斤维生素Ｂ12生产线。据传宁夏某公司将投资1亿元人民币,建造一条有24个120ｍ3发酵罐、年产维生素Ｂ12达10000公斤的生产线。届时中国维生素Ｂ12产量又将达到世界级规模。中国维生素Ｂ12出口量1996年为1000公斤,到2001年达到4900公斤。而出口价格从2002年7200美元/公斤降到2004年的2500美元/公斤以下。
2 维生素Ｂ12生产工艺改进的措施
(1)用新技术、新工艺改造传统产业,可以采用诱变育种方法,对产生菌在四氯甲烷介质中,用甲磺酸乙酯作为诱变剂,以此提高出发菌株的发酵单位。为了提高发酵指数,在发酵过程中补加前体如谷氨酸等,也可补加钴盐及甜菜碱,主要促进细胞表面对代谢产物的分泌。在发酵工艺上可采用厌氧、好氧周期交替,循环操作工艺,以达到提高细胞生长速率和分解丙酸目的。也可在发酵液中补加分解丙酸的微生物,以提高维生素Ｂ12产率。最终可使发酵单位达到100～160Ｕ/ｍｌ。提取工艺:用超滤工艺替代传统离心机、鼓室过滤机和板框压滤机工艺,使过滤收率与滤液质量有较大提高。尤其对染菌批号也有效。由于滤液质量提高,明显减轻树脂污染,节约洗涤树脂用水量,延长树脂使用寿命,降低树脂损耗,提高解收液质量。使用超滤工艺,明显减轻操作人员劳动强度,整个操作可在密闭条件下进行,使维生素Ｂ12避光,保持性能稳定,不降解。运行成本低,但一次性投入资金大一些。用纳滤膜替代浓缩,既可提高收率又可提高成品质量。
(2)积极开发维生素Ｂ12衍生产品及下游产品:努力开发氰钴维生素Ｂ12、氯钴胺维生素Ｂ12、甲基维生素Ｂ12、腺苷维生素Ｂ12、羟基维生素Ｂ12等系列产品。它们在临床上各有特色,有的具有长效作用,有的可以直接吸收,活性强,与组织细胞亲和力大、排泄缓慢等特点。除了用于医药方面外,维生素Ｂ12还大量用于动物饲料、营养补充剂和食品添加剂。如美国市场上药用占40%,饲料占36%,食品添加剂占24%。因此国内除了国民用药量增加外,还可以推出系列维生素Ｂ12保健食品来增强民众体质。也可在饲料中添加微量维生素Ｂ12,扩大维生素Ｂ12国内消耗量,这三者有机结合,既可促进中国食品工业、畜禽业的发展,又可消耗过剩维生素Ｂ12,起到稳定维生素Ｂ12国际国内的市场价格的作用。
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