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本报记者 张思玮
任何细胞的生存、生长、扩增以及营养支撑都需要通过细胞信号传导通路完成。按照这一思路，科学家开始探索对肿瘤细胞治疗方案：成功阻断肿瘤细胞的信号传导通路，或许能抑制癌症的发展。
mTOR（雷帕霉素靶蛋白）作为一个细胞内承上启下的蛋白质激酶枢纽，主要通过整合生长因子和营养信号来调节细胞生长。多种原癌基因激活、抑癌基因失活突变后会导致这条信号通路的调节失控、过度活化，从而引起各种疾病，尤其是肿瘤的发生。因此，雷帕霉素靶蛋白抑制剂开始成为治疗多种疾病耀眼的新星。
今年4月，《新英格兰医学杂志》专门刊发社论，称赞mTOR抑制剂雷帕霉素治疗一种多发于女性的罕见病肺淋巴管肌瘤病（LAM）成为转化医学的成功典范。
“关注mTOR，还会给人类更多的惊喜。” 中国医学科学院基础医学研究所生理学系、美国中华医学基金会教授张宏冰对《科学时报》记者说，他带领的团队和美国几个研究小组通过大量的试验发现：mTOR是促进肿瘤糖代谢的关键蛋白酶。
mTOR与肿瘤代谢异常之谜
上世纪20年代，德国诺贝尔奖得主奥托·瓦伯格发现肿瘤细胞主要依赖糖酵解进行代谢，其耗糖速度远大于正常细胞。这一代谢特征究竟是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果，成为长期困扰医学界的难题。
随后，哈佛大学科学家发现主要存在于肿瘤细胞的M2型丙酮酸激酶可促进肿瘤细胞“瓦伯格效应”的发生，并对肿瘤的形成和生长起着至关重要的作用，但是肿瘤细胞产生M2型丙酮酸激酶的诱因不甚清楚。
今年2月，张宏冰率领的以博士研究生孙倩为主力的研究小组成功发现，异常激活的mTOR通过诱导产生M2型丙酮酸激酶，从而导致肿瘤细胞发生有氧糖酵解，该研究成果已经刊发在《美国科学院院刊》。
“雷帕霉素靶蛋白功能亢进是导致肿瘤细胞发生"瓦伯格效应"的关键因素，它通过上调几个在肿瘤发生中起主要作用的蛋白质来促进M2型丙酮酸激酶的表达和糖酵解的发生。”张宏冰说。
而这将对如何抑制肿瘤的发生和进展提供新的方案，“联合阻断雷帕霉素靶蛋白通路和糖酵解，便可能增加抗肿瘤药物的疗效、减少副作用和降低肿瘤抗药性”。
雷帕霉素对LAM治疗有效性被证实
2011年，对于北京协和医院内科副主任、呼吸科教授徐凯峰来说，充满了一个又一个惊喜。
从过去无药可治，到临床试验探索，再到MILES研究（雷帕霉素治疗LAM的国际多中心随机双盲安慰剂对照临床研究）首次证实了雷帕霉素治疗LAM有效安全性，作为国内最大的LAM诊疗研究中心的负责人，徐凯峰在与记者交谈过程中，丝毫掩饰不住内心的激动。
“尽管MILES研究治疗阶段只有一年，仍存在问题，有待于进一步解决，但对我们临床医生、LAM患者来说，已经是莫大的欢喜。它开启了成功治疗LAM病的新阶段。”徐凯峰说。
另一个惊喜则在LAM的诊断方法上突破。
在2005年之前，病理是LAM诊断的金标准，通常采用开胸或胸腔镜肺活检。而最近的诊断进展发现，通过观测血液中血管内皮生长因子—D（VEGF-D）水平的高低，也可以完成对LAM诊断。
徐凯峰通过对80多位临床上确诊或拟诊的LAM患者进行检测，证明这项血液学指标使LAM的诊断简单易行。“VEGF-D水平高的患者LAM的症状越明显，同时，通过VEGF-D水平的高低还可以预测雷帕霉素的疗效。”
此外，徐凯峰还提到，雷帕霉素在肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌等以及癫痫的治疗上也显现出良好的效果。
产业化之殇
mTOR在基础研究的新进展，雷帕霉素在临床诊治的新发现，并没有引起国内制药企业的兴趣。
张宏冰说，目前雷帕霉素已过专利保护期，对于国内药企本是一个绝佳的好时机。但却不见国内药企的行动，反倒是国外跨国制药企业正跃跃欲试，大举推进全球市场。
究其原因，张宏冰用这样的比喻一语道破：“盖房子的还不如倒卖地皮的赚钱多，老公办工厂还不如老婆炒房来钱快！”他认为，国内经济发展的投机、唯利是图模式，直接阻碍实体经济的发展，使药企过分关注短期的经济效益，而不愿为长远地发展投资，更不会关注社会的效益，结果把国内的巨大药物需求市场拱手让给高价的欧美药企，使老百姓更看不起病。
“现在过分强调新药的研发，但是直到现在我们到底有几个是真正自主创新的有效药物？”张宏冰觉得，如果能老药新用，也是一个不错的选择。
雷帕霉素早在上世纪70年代便研发出来，经常作为免疫抑制剂用于器官移植。新近发现雷帕霉素的相关产品已成为诸多癌症治疗的靶向药物，开始得到了欧美临床医生的认可。
现在急需国内药企进行临床试验，以将一些药物治疗的新适应症写入药物说明书，包括对罕见病的治疗。但这一关键环节，鲜有国内药企响应。
对此，徐凯峰也觉得非常遗憾，“如果有国内企业开展临床试验的话，我很愿意提供帮助”。
同时，徐凯峰也提出了对罕见病药物研发试验的看法。他认为，不应该以研发常规药物规则要求罕见病药物，“本来罕见病患病人数就少，难以获取大量样本的数据，国家应设有专门罕见病药物的审批通道，组织专家确定罕见病药物目录，并将这些罕见病药物纳入医保体系”。
