硫红素(硫氰酸红霉素)项目前景剖析

抗生素(Antibiotics)指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。自1940年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。

抗生素按临床使用其分类有如下几种：

（一）β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。

（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。

（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。

（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。

（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。

（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。

（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。

（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。

（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。

（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。

硫氰酸红霉素在国外一直被广泛用作“动物生长促进剂”，它与泰乐菌素、盐酸四环素及土霉素并列为我国四大出口兽用抗生素产品；另一方面，硫氰酸红霉素还是目前大环内酯内抗生素主流产品的中间体。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，正是这样的“双重身份”助推硫氰酸红霉素前景广阔。
中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，我国从20世纪80-90年代开始生产硫氰酸红霉素，但是产量很低。而随着新一代大环内酯内抗生素产品——阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素逐步占据抗生素市场主要位置后，作为这三种大环内酯内抗生素的中间体，硫氰酸红霉素再一次走进了人们的视线.

根据中投顾问产业研究中心资料显示，在硫氰酸红霉素刚刚在我国上市的时候，我国硫氰酸红霉素的产量还不足100吨，而到了07年，我国的硫氰酸红霉素产能已超过9000吨。硫氰酸红霉素获得再次新生的另一个表现为其逐渐由外向型产品转为内销型产品，以前主要用于出口，而如今则转变为内销。
郭凡礼指出，其实从03年开始，硫氰酸红霉素就已经成为我国大环内酯类抗生素中第一大出口品种。到了06年，我国硫氰酸红霉素出口量达到了1172吨，但是从07年开始，我国出口硫氰酸红霉素开始比上年有所下降，与此同时，我国硫氰酸红霉素的内销数量则直线上升。
中投顾问发布的《2009-2012年中国化学药行业投资分析及前景预测报告》指出，由于硫氰酸红霉素既可作为“动物生长促进剂”，又可作为新一代大环内酯内抗生素产品的中间体，因此我国目前对硫氰酸红霉素的需求也以20%的速度上升。而这种“双重身份”也可以促使硫氰酸红霉素未来仍然拥有广阔的发展空间。

市场跟踪数据显示：近3年来，硫氰酸红霉素出口呈现持续上扬趋势，特别是在2008、2009年两年，出口同比分别增长18%和25%，成为同类抗生素中间体中增量较高的品种。与此同时，其价格也呈上涨趋势，特别是今年前3个月，硫氰酸红霉素的国内报价已经从380元/公斤上涨到450元/公斤，出口报价也涨到了67～68美元/十亿单位，但市场仍然供不应求。

目前，我国已成为世界上大环内酯类抗生素原料药第一大生产国，包括半合成红霉素的中间体——硫氰酸红霉素在内，我国大环内酯类原料药的总产量已逾1万吨，占世界总产量的2/3。作为全球第一大红霉素原料药生产国，中国自然成为欧美和东南亚地区红霉素原料药的主要供应国。2009年我国20只重点出口药物中，红霉素原料药属于少数几只量价齐升的出口产品之一。过去几年，国际抗生素市场规模大约在350亿~380亿美元之间，2012年有望达到450亿美元。目前，全球抗感染药物市场的三大主导药物是头孢菌素/半合成青霉素类、氟喹诺酮类和大环内酯类，这三类药物合计占了80%的抗感染药物市场份额。其中，以第三代红霉素(如阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等)领衔的大环内酯类抗生素近年来在国际市场所占份额稳步上升，从2000年的5%上升至2008年的11%。2009年大环内酯类原料药(主要包括硫氰酸红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素)市场行情较好，货源比较紧张，也是2009年少有的涨价品种。

硫氰酸红霉素原来一直是兽用抗生素，国外广泛用作“动物生长促进剂”。我国制药界虽然早在上世纪60年代就已开始生产红霉素，但是直到80年代末、90年代初才开始试生产硫氰酸红霉素，当时年产量只有不到100吨。进入21世纪后，随着国际市场对硫氰酸红霉素需求的不断上升，我国硫氰酸红霉素的产量开始扩大。硫氰酸红霉素、泰乐菌素、盐酸四环素、盐酸土霉素是我国兽用抗生素出口中的四大品种。

然而，由于我国硫氰酸红霉素在技术上与荷兰帝斯曼等国际巨头存在差距，因此，我国硫氰酸红霉素对欧盟出口较少。过去几年来，我国硫氰酸红霉素主要出口市场一直在印度和东南亚国家，南美洲的巴西近几年来已成为我国硫氰酸红霉素的又一重要出口市场。这是因为，巴西最近几年饲养业发展很快，对包括盐酸四环素、泰乐菌素和硫氰酸红霉素等在内的饲料添加剂的需求量逐年上升。

硫氰酸红霉素是发酵类产品，属于上规模的品种，一个发酵罐的产量就有几百吨，质量达到稳定也需要一段时间。尽管近年来制剂市场对硫氰酸红霉素的需求不断扩大，下游产品需求旺盛，但是与青霉素工业盐等发酵类大宗原料药广阔的下游产品线相比，硫氰酸红霉素下游制剂的延伸和需求仍然有限，从需求总量来看还属于一个小品种。目前国内医院市场大环内酯类药品平均增长率为10.36%，与头孢类25.94%增长率和青霉素类25.77%的增长率相比仍有巨大差距。

众所周知，发酵类产品尽管技术门槛不高，但是投入较大，如果不能尽快产生规模效益，投入和产出会严重失衡。正是因为如此，硫氰酸红霉素尽管近年来市场需求和价格呈上升趋势，但国内30多家生产企业中一直是5家企业主导市场，产业集中度比较高。相比较大宗原料药长达20多年的价格大战才艰难形成的产业集中，硫氰酸红霉素目前的产业格局似乎要进步得多。然而，硫氰酸红霉素市场不断增长的需求也不能漠视，如何解决环保问题，如何平衡投资与效益问题，如何引导行业健康发展，还需要企业和相关部门共同研究并开始行动。

由于国外企业环保标准提高纷纷停产，导致硫氰酸红霉素的国外需求旺盛，出口增长强劲，2009年出口数量同比增长25.6%，而出口数量排名第一的宁夏启元也由于环保问题而停产，导致硫氰酸红霉素价格也一路走高。

氰酸红霉素作为生产大环内酯类原料药的母核，具有不可替代的作用，主要用于合成红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素等红霉素的衍生物。我国主要有五大硫氰酸红霉素生产企业，依次为：宁夏启元药业有限公司、宜都东阳光生化制药有限公司、四川山山制药有限公司、天方药业股份有限公司和河南新乡华星药厂，总共占了市场90%以上的份额，其中前三家企业的产能都在2000吨以上，全行业产能累计已经超过10000万吨，按理应该能够满足市场之需。

然而，实际情况并非如此。健康网研究员巴艳凤对记者说，2009年硫氰酸红霉素的实际产量还不到产能的一半，也就是说，企业开工不足。而这恰恰是困扰这一市场供求关系的原因之一，也是硫氰酸红霉素价格波动的主要原因之一。

　　据了解，2008年初，硫氰酸红霉素国内市场价格也曾一路飙升，4月初达到400元/公斤。价格上涨的主要原因是某硫氰酸红霉素主要生产企业因环保问题而停产整顿，导致市场供应紧张。吴惠芳说，硫氰酸红霉素产能不能全部释放的一个重要原因是，生产过程中有毒的硫氰酸很难通过环保处理，需要大量的水稀释。而我国自2008年发布《制药工业污水处理办法》后，对各项环保指标都有所提升，环保成本非常高。“在国家对水资源的管理日益严格的情况下，硫氰酸红霉素生产企业都根据各自的环保情况组织生产，在环保不达标的情况下谁也不敢开足产能。”

　　此外，还有一个原因导致硫氰酸红霉素的产能不能全部释放，那就是技术指标。业内人士表示，目前除了宁夏启元药业有限公司、宜都东阳光生化制药有限公司等企业生产的产品质量较好以外，一些企业的产品质量与人用药的标准仍有差距，只能用作兽用药，而人用药和兽用药在市场价格上相差几十块钱，所以，硫氰酸红霉素产品的质量也抑制了下游合成制剂的需求。

据健康网总经理、首席研究员吴惠芳介绍，从2005年起，硫氰酸红霉素市场开始悄然升温。硫氰酸红霉素不仅是兽用抗生素，还是合成国际医药市场十分畅销的三大半合成红霉素——阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素的关键中间体原料。随着国内医院市场中阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素三大半合成红霉素产品销量的快速上升，硫氰酸红霉素逐渐从以出口为主转为以内销为主，虽然出口量仍在增长，但是出口量所占年产量的比重却在迅速下降。也就是说，兽用药和人用药双重需求的增加，成为推动硫氰酸红霉素在市场上迅速升温的主要动力。

阿奇霉素是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于阿奇霉素对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍，而如今性传播疾病发病率较多，因此阿奇霉素以其自身独特的优势稳居大环内酯内药物龙头。

健康网的数据显示，2008～2009年，我国周期抗感染药物的市场规模在500亿元/年，其中大环内酯类药物约占市场总额的4%。我国大环内酯类原料药在统计口径上大约有17个品种，其中产能规模在100吨以上的大约有10个品种。2009年，大环内酯类原料药产量（包括中间体）估计已经超过9500吨，主要增长来源于罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素的临床需求，目前这三种药品已在医院占据了大环内酯类约90%的市场份额。其中，阿奇霉素去年进入了国家基本药物目录，下游制剂企业竞相借机扩大市场份额并将销售转向基层医疗机构。

3、阿奇霉素为国外畅销药物前列　

阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。

阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美），该品于2005年10月专利期满。

　　阿奇霉素在上市后的十几年里，全球的销售额稳步上升，在2000年全球处方药市场上阿奇霉素排名第25位，销售额为13.82亿美元，进入“重磅炸弹”药品行列，其中美国和欧洲是阿奇霉素最大的消费国，美国年销售额为9.61亿美元，列为本国畅销药物第20位。

近几年，世界抗生素市场风云变幻，但阿奇霉素始终呈现出逐年增长的势头，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.10亿美元，同比增长率为32.6%，随着药品专利期的结束，2004年阿奇霉素已进入“慢车道”，但是希舒美全年销售额仍达18.1亿美元。

在中国，阿奇霉素的生产始于1995年SFDA批准北京太洋药业开始。2006年，中国一共有158个阿奇霉素的新批文，2007年也有32个新批文。如今阿奇霉素已经是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品种，包括片剂、胶囊、注射液、粉针剂以及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载入05版的中国药典。

　　阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊已载入2000、2005版中国药典，目前批准生产的剂型还有分散片、颗粒剂、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等。阿奇霉素也是我国避开行政保护开发的一个产品，1995年8月，国家卫生部批准北京太洋药业生产阿奇霉素，至今，我国SFDA已下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。2004年阿奇霉素各类剂型在全国16城市230家医院的抽样用药金额为2.3亿元，推总全国医院用药金额达到20亿元。其中片剂的用药金额约2.6亿元。阿奇霉素片剂各规格的市场份额，目前以250 MG规格所占的份额最大，按用药数量计算，份额占到了69.5%；按用药金额计算，份额占到了85.7%。2004年阿奇霉素片剂企业竞争数据：辽宁大连辉瑞制药有限公司排名第一，其份额为36.85%，北京太洋药业有限公司的份额为18.81%。市场竞争较激烈。

　　阿奇霉素的工艺技术已逐渐走向成熟，经过近几年的发展，其原料药产量平稳上升，北京太洋药业、石药集团欧意药业、哈药集团已成为主要制造厂家，2002年3家产量已达15．4吨。此外，大连辉瑞制药、齐鲁制药厂、四川明欣药业、上海现代浦东药厂、浙江奥托康制药集团也具有一定的产能，2004年SFDA又批准了浙江立信药业、浙江震元制药、浙江永宁制药3家企业生产阿奇霉素制剂，目前11家药业具有了生产批件。

2004年，中国国内阿奇霉素生产量增长幅度较大，其中：上半年阿奇霉素原料药产量为77吨，比上一年同期增长了30%，2004年7～9月份的原料药产量为33吨，从而使前3季度产量达到110吨，为上年同期的154%。阿奇霉素国产原料药产能的提升，也带动了外贸出口，据健康网统计，2004年1～9月阿奇霉素原料药出口金额已达2730万元，占大环内酯类原料药的11．08%，出口企业集中在浙江沿海地区，新昌国邦、浙江省医保进出口公司占据了总量的80%。在国产阿奇霉素强有力的冲击下，进口原料药市场已迅速萎缩。

阿奇霉素耗用主要原料是：红霉素、吡啶、二氮甲烷、二氧化铂等，为了增加其水溶性，分别与乳糖酸醛、马来酸、门冬氨酸、富马酸、枸椽酸二氢钠等成盐，制成阿奇霉素成品。经过近几年的震荡，阿奇霉素原料药市价已趋平稳，主要由北京太洋药业、石药集团欧意药业、哈药集团生产。此外齐鲁制药厂、四川明欣药业、辉瑞制药、上海现代浦东药厂、浙江奥托康制药集团也具有生产能力。获得制剂生产批文的厂家众多，已形成一定销售规模的仍为少数企业，市场上知名度较高的品牌是大连辉瑞的希舒美，国产品牌是维宏片、泰力特胶囊、丽珠奇乐分散片、欣匹特注射剂，以及杭州爱大制药洛奇等。国内进口制剂主要是克罗地亚普利瓦医药公司的胶囊、片剂和干混悬剂，原料药是爱尔兰的产品。

　　1、由肺炎衣原体，流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的需要首先采取静脉滴注治疗的社区获得性肺炎。

2、由沙眼衣原体、淋病双球菌、人型支原体引起的需要首先采取静脉滴注治疗的盆腔炎。若怀疑合并厌氧菌感染，应合用抗厌氧菌的抗生素。

主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的性传播性疾病。对于流感杆菌、肺炎球菌和摩拉卡他菌等所致的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾患合并感染、肺炎等的有效率达90%，细菌清除率达 85%。对化脓性链球菌、金葡菌等所致的疖肿、蜂窝组织炎等，采用本品每日 1次 5日疗法(总量 1.5g)，治愈率为 53%～74%，有效率达 90%以上，其疗效与苯唑西林、红霉素和头孢氨苄相仿。单剂 1g治疗衣原体感染，其疗效与环丙沙星或多西环素相似。

近年来，随着社会的愈加开放以及人们观念的改变，性传播疾病的发病率呈增长趋势。而阿奇霉素与其它大环内酯类抗生素的一个主要的不同就是可以用于治疗性病和梅毒等非淋菌性尿道炎。独特的优势使得国际市场需求日益增大，而国际需求的增大则直接推动了阿奇霉素临床用药的增加，从而推动市场增长，同时也奠定了阿奇霉素在大环内酯类抗生素中的龙头地位。由于阿奇霉素对非复杂性淋病和衣原体尿道炎及子宫颈炎治愈率达近100%，因此美国FDA抗感染咨询委员会已推荐阿奇霉素用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染，这样也可以刺激阿奇霉素的市场需求，而阿奇霉素未来的市场前景也将更加看好。

　6、阿奇霉素药理更全面、抗菌谱更广泛、稳定性更强

　　阿奇霉素是将红霉素A9－酮基脂化后经Becklman重排， N-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类（Azalids)中的第一个品种，这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，其中酯键水解成中性的红霉支糖是其重要的分解途径，阿奇霉素中酯键所连接的红霉支糖水解活化能为15.6kal.mol-1 在37·C、PH2的溶液中（离子强度=0.02），阿奇霉素降解 10%需21 min，而同样情况下，红霉素仅需3.7s这些结果证明阿奇霉素与红霉素相比，其对酸的稳定性大大增强。

阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰明性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4一8倍，对流感杆菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是红霉素的2 ～4倍，对大肠杆菌也有一定的抗菌作用。阿奇霉素具有二碱价双亲的特性，大大增强了在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度。阿奇霉素在体内的转运有其独有的特点。 Gedue等提出阿奇霉素的吞噬细胞传递机制，即给药后阿奇霉素迅速集中到多形核白细胞中（PMN）及巨噬细胞中，随着吞噬细胞的迁移将其转运至感染部位，使感染组织中具有很高的浓度，并保持一个很长的时间，然后作为一个对病原菌存在的应答，再将其释放出来，浓度超过很多病原菌的最小抑菌浓度（MIC）。

　 这种转运机制决定了其独特的药物动力学特性，与β－内酰胺、大环内酯和喹诺酮相比，有更高的分布容积，更长的消除半衰期，更广泛的细胞渗透性，其组织浓度可比胞外浓度高300倍，且消除缓慢，组织半衰期为68～76h。因此，每日只须给药一次，连续3 d，可维持有效浓度 8～10 d。

　　国产阿奇霉素在生物等效性方面与进口产品无异。结果表明，两种制剂的药动学参数间差异均无显著性（P>0.05）。国产阿奇霉素颗粒剂的相对生物利用度为 99.70%，两种制剂生物等效。但对于急性中重度感染则主张应用注射用阿奇霉素的临床作用更确切、迅速。

阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，它的抗菌活性更强，抗菌谱更广，不良反应更少。还有一个极为重要的特点就是，阿齐霉素具有典型的抗菌素后效应，与其血药半衰期长有关。有关资料表明，口服或静脉滴注阿齐霉素后，其血药半衰期可长达35～48小时，由此使得阿齐霉素在停药的72小时内仍然能够保持最小有效抑菌浓度。这一特点，一方面使其具有长效作用，每日只需1次服药，即可取得如同红霉素每日多次服药那样的治疗效果；另一方面使其不必连续给药，近年临床在应用阿齐霉素治疗支原体肺炎、泌尿生殖道的支原体感染性疾病时，常常采取序贯疗法，即给药3天停药4天，再给药3天。这样每日1次服药及短时间用药可使得患者依从性显著增高而不良反应明显减少。

相关统计数据显示，2010年，我国化学原料药进出口扭转了自2008年以来的颓势，化学原料药进口额达33亿美元，同比增长10%；出口总额达到137.8亿美元，同比增长22.66%；化学原料药的出口总额占到了全部药品出口总额的79%。

在出口国中，占据前5位的国家分别是美国、印度、德国、日本和荷兰，发达国家仍占据主要地位。除了居位第二的印度，对其他金砖国家、中东以及南美等新兴国家市场的出口增长更为迅猛，其中俄罗斯市场增长95%，巴西增长70%，墨西哥增长80%。出口额过亿的国内原料药企业数量去年也取得了突破，达到26家，同比增长30%左右。出口原料药类企业排名前5家的企业分别是深圳海普瑞、浙江医药、浙江省医药保健品进出口公司、华北制药、维生药业有限公司，出口额分别为5.48亿、3.11亿、3.07亿、2.23亿和2.05亿美元，其中上市公司占据3席。

抗生素、维生素、氨基酸类、有机酸类等生化类原料药仍是出口的主要构成，一些早前并未被太多提及的大环内酯类、培南类、甜味剂、香料药等原料药亦渐显强势。在去年原料药中间体单品种出口额在1亿美元以上的22只品种中，肝素钠以12亿美元的出口总额居首位，齐多夫定、山梨酸钾、硫氰酸红霉素、强力霉素、阿奇霉素等多只品种的出口额则首次突破1亿美元。

专家表示，去年原料药出口增长，与国家对抗生素和维生素的出口鼓励机制以及国内优势产业发展有密切关系，目前在国际市场上，我国已成为维生素和抗生素的第一大供应商。而受原材料价格上涨、交货期缩短、人民币汇率存在升值预期、化学原料药出口退税率下调等多种因素的直接影响下，今年中国原料药出口产品价格上涨趋势已定。

在出口市场转好的情况下，国内不少原料药生产企业纷纷扩产，以期瓜分更大的市场蛋糕，尤其是培南类、硫氰酸红霉素、7-ACA等紧俏品种生产企业。

硫氰酸红霉素生产企业更是扩产火热。近日科伦药业宣布在伊犁投资近40亿元，用于生产硫氰酸红霉素和头孢系列中间体；广东肇庆中恒实业公司拟投资26.69亿元新上一条年产3000吨级硫氰酸红霉素生产线；山东东药药业公司拟投资4.88亿元兴建一条年产1500吨级的硫氰酸红霉素生产线；四川山山药业准备上一条年产3000吨级的硫氰酸红霉素新线；河南安阳市九州药业等一批中小企业也纷纷加入扩产能行列。