“当前细菌耐药性的迅速上升和新抗菌药的不断减少形成了鲜明对比，新抗菌药物研发进入了瓶颈阶段。”复旦大学华山医院抗生素研究所王明贵教授在日前举办的中华预防医学会第21次全国医院感染学术年会暨第8届上海国际医院感染控制论坛（SIFIC）2012年联合会议上指出。
新药不敌需求
新抗菌药物研发在21世纪初进入最低潮，许多大型制药公司相继退出抗感染药领域。在世界制药巨头中，曾一度只剩下葛兰素史克和阿斯利康仍保留抗生素研发项目。而在20世纪90年代，全球有近20家制药巨头涉足抗生素研发。
近5年来，新抗菌药研发又逐渐出现转热趋势。上月，有媒体消息称，葛兰素史克、阿斯利康、赛诺菲和强生等制药巨头将投入2.85亿美元建立一个抗生素的信息中心，共享抗生素研发领域的数据。新一代抗菌药的开发仍面临巨大困难和风险，选择联手合作或成必然。
来自全国细菌耐药监测网CHINET的数据显示，泛耐药的鲍曼不动杆菌从2007年的3%迅速上升至2010年的21%。王明贵认为，泛耐药革兰阴性菌（PDR，对所有抗菌药耐药）不断出现和发生率的上升，将导致由这些细菌引起的严重感染无药可用。
另一项来自上海市细菌耐药监测网的数据显示，大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对头孢菌素等抗生的耐药率正逐年上升，居全球前列。大肠埃希菌对喹诺酮类的耐药率达60%，居全球首位。
与此形成鲜明对比的是，自上世纪80年代以来，新抗菌药上市的速度明显下降。资料显示，1983～1987年这5年间，美国批准上市的新抗菌药物有16种，到2008～2012年这5年，美国批准上市的新抗菌药物仅有3种，个别年份甚至没有新抗菌药物上市。
据统计，2000年以来上市的对耐药革兰阳性菌具有抗菌活性的新抗菌药有利奈唑胺、达托霉素、替加环素、特拉万星和替利霉素。而21世纪以来上市的广谱新抗菌药有厄他培南、比阿培南、多立培南、头孢塔林、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星和鲁利沙星。
“新上市的有限几个药物难以满足临床需求。从21世纪以来上市的新抗菌药物来看，治疗多重耐药革兰阳性菌的新药相对较多，而针对XDR、PDR革兰阴性菌的药物非常缺乏，近期也难有突破。”王明贵表示。
这12年以来，虽已有十多种抗菌药物上市，而且还有多种药物正处于研发之中，但新药上市的速度已不能完全应对临床上因致病菌耐药谱不断增强而产生的对抗菌药物的需求。
王明贵分析认为，新抗菌药上市少主要有两方面原因。一方面是技术问题，新抗菌药的研发已遇到技术瓶颈，开发新类别的抗菌药十分困难。“21世纪以来，只有利奈唑胺（0恶唑烷酮类）和达托霉素（脂肽类）两种新抗菌药投放市场，且这两种都只是针对革兰阳性菌的。上市新药大多为现有类别药物的改进，且某些新品种的抗菌活性并不优于老品种。”
另一方面是商业问题，抗菌药市场对许多制药公司已失去吸引力。虽然抗菌药使用量逐年增长，但市场份额增长并不明显，制药公司更热衷于慢性病如风湿性关节炎、抑郁症等治疗药物的开发；仿制产品不断出现，价格下降，利润下降；为防止细菌耐药性产生，不鼓励抗菌药的应用。
此外，一个抗菌新药研发周期约为10～12年，研发费用超过10亿美元，而耐药菌产生的周期仅为2年。
研发新进展
开发具有崭新作用机制的抗菌药物已成为当前医药界一个十分紧迫的任务。为此，世界卫生组织也呼吁各国政府和研究人员加大资金投入，加强能替代现有抗生素的新药开发。
近几年陆续发现了多类（个）对XDR、PDR革兰阴性杆菌有抗菌作用的新抗菌药，并已进入各期临床试验，包括β内酰胺酶抑制剂NXL104、铁载体单酰胺类BAL30072、头孢菌素CXA-101及CXA-101/克拉维酸、新糖苷类ACHN-490、四环素类的衍生物。
NXL104与头孢他啶的合剂对多重耐药肠杆菌科细菌包括产ESBL及丝氨酸碳氢霉烯酶KPC有效，这种合剂目前已进入治疗复杂性尿路感染的Ⅱ期临床试验。
铁载体单酰胺类BAL30072对产B、C及D类β内酰胺酶包括部分产碳氢霉烯酶糖非发酵菌具抗菌活性，因其对金属酶稳定，近年来其研发一直受到重视，目前已进入Ⅰ期临床试验。
头孢菌素CXA-101对多重耐药铜绿假单细胞具有良好抗菌作用，对不动杆菌无抗菌活性，对肠杆菌科细菌的作用与头孢他啶、头孢吡肟相仿。目前CXA-101与8mg/L他唑巴坦的合剂（CXA-201）已完成治疗复杂性尿路感染的Ⅱ期临床试验，已进入Ⅲ期临床试验。
新糖苷类ACHN-490则对所有氨基糖苷类钝化酶稳定，但产甲基化酶细菌对其耐药，目前已进入治疗肺炎及复杂性尿路感染的Ⅱ期临床试验。
多个四环素类衍生物中，氨基甲环素（PTK0797）总体特性与替加环素相仿，正在进行治疗皮肤软组织感染的Ⅲ期临床试验。氟环素（TP-434）对多重耐药革兰阳性菌及阴性菌均具良好抗菌活性，正在进行治疗社区获得性复杂性腹腔感染的Ⅱ期临床试验。JNJ-Q2对革兰阳性菌具极好的抗菌活性，目前已完成治疗皮肤软组织感染的Ⅱ期临床试验，计划进一步开展皮肤软组织感染及呼吸道感染的临床试验。此外，具有广谱抗菌活性的奈诺沙星（TG-873870）亦正在进行Ⅲ期临床试验。
“近几年抗菌药研发又开始回升，多个具良好特性的新抗菌药进入各期临床试验阶段。但对于临床医师来说仍是‘望梅止渴’，对泛耐药革兰阴性菌感染有效的药物研发仍有很长的路要走。”王明贵表示。（作者：王霞）
