中国生物制药产业的发展与展望—访中国工程院院士、第四军医大学细胞工程研究中心主任陈志南教授
《中国医药技术经济与管理》 Chinese Journal of Pharmaceutical Technology Economics and Management
陈志南院士（）
2009年6月4～5日，"2009中国新药创制关键技术国际研讨会"在北京隆重举行。中国工程院院士、第四军医大学细胞工程研究中心主任陈志南教授应主办方邀请出席了大会并作了重要演讲。《中国医药技术经济与管理》杂志编辑部联合生物谷记者，有幸就我国生物制药产业的发展及其关键技术之一的哺乳动物细胞大规模培养技术的现状及展望独家采访了陈志南院士。
记者：陈院士您好。非常高兴您能在百忙中出席会议并接受我们的采访。随着我国"重大新药创制"项目的启动，新药创制中的关键技术也越来越受到重视。您作为我国生物医药领域特别是抗体工程药物研制领域内的领军人物，想请您先介绍一下全球生物技术发展的概况以及我国生物技术药品的市场情况？
陈志南：好的，我们来共同探讨一下生物技术的发展和现状。近25年来，世界生物技术工业的发展，创造了3 5种重要的治疗性生物技术药物。中国生物技术产业是紧跟世界产业同步发展的。2007年全球生物技术药物市场销售额已达到828亿美元。从生物药物品种看，北美制药企业占据了63%，欧洲为25%，日本为7%，包括中国在内的其他地区比较少，加一起只有5%；从市场份额看，也是北美和欧洲占了绝大多数，两者之外的其他地区合计为37%。生物技术药物分为3 大类： 一是抗体药物，近年来特别是近4 年来发展比较快， 2007年全球市场达到258亿美元，约占生物药物的三分之一；二是疫苗，虽然销售额并不太高，约为163亿美元，但疫苗是各国政府及世界卫生组织等政府采购和调控的产品，因此销售额不会太高，但其产量及品种也占生物技术药物的三分之一；三是其他生物治疗药物，包括基因工程药物、核酸药物、细胞治疗、基因治疗等，市场规模合计约
400亿美元。
我国生物技术药物2007年市场增长稳定，抗体药物销售额约为1亿元人民币，预测其潜在市场近几年会达到100亿元人民币；疫苗销售额大约为32～40亿元人民币；其他生物制品加起来约为350亿人民币，因此我国生物制品的市场总销售额约为400亿人民币，和国际市场的差距还是比较大。
记者：数字很能说明问题，我们从中不仅看到了差距，似乎也看到了这些年生物医药产业从业者奋斗的足迹。那么市场情况较好的是哪几类产品？
陈志南：从全球生物技术药物市场增长的情况看，2004～2007年，每年增长率基本都稳定在20%以上，情况比较好。
2007年，全球销售额最高的6大类生物技术药物，分别是肿瘤治疗药物、anti-TNF alfa药物、EPO、胰岛素、beta-干扰素和凝血因子。这6大类中有5类都是经哺乳动物细胞表达生产的，只有beta-干扰素是大肠杆菌和酵母表达的。所以，应看到动物细胞大规模培养是当前生物药物生产的主流方式。
说到生物药物品种，我们来看一下，2007年超过10亿美元销售额的生物技术药物有28个，其中前10个品种中有5个是抗体药物，如MabThera/Rituxan、Remicade、Herceptin、Avas tin、Humira等。
从销售额超过40亿美元的"超级重磅炸弹"药物来看，抗体药物也占了4个。2007年重组蛋白和单抗药品销售排名第一位是依那西普。刚刚出来的2008年统计数据列第一位的还是依那西普，随后上述5种抗体药物都在38亿美元以上，仍然位居前10名。因此，在生物技术药物中抗体药物占有很重要的比例。
记者：近年来全球抗体药物的市场走势如何？这些抗体药物的治疗领域有什么特点？
陈志南：抗体药物1997年的销售额仅有3.1亿美元，近几年增长速度较快，2006年是206亿美元，2007年258亿美元，2008年已超过400亿美元，从1997年到现在增长了100多倍。2000年抗体药物销售额仅占生物技术药物的五分之一，而2008年已经增长至三分之一。说明抗体药物的发展速度是非常快的。
从已经上市的26个抗体药物来看，抗肿瘤抗体占53.8%，超过一半。第二位是抗自身免疫性病抗体药物，随后是器官移植、抗感染和心血管疾病等抗体药物。
记者：我们知道，抗体药物有鼠源性抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体等四类，请问上市的抗体药物中哪一类为主流产品？
陈志南：FDA已批准上市的抗体药物中，鼠源性抗体仍然占30.8%，嵌合抗体和人源化抗体分别为23.1%和42.3%，2006年还批准了一个全人抗体Vectibix。
记者：我国抗体药物批准情况如何？开发抗体药物寻找新的靶点是非常困难的吧？
陈志南：我国批准的抗体药物比较少，目前有10个，其中只有5个是我国院校和企业研发申报的，还有5个是国际制药公司如罗氏公司、诺华公司等申报的。其中肿瘤抗体靶向注射剂有唯美生、利卡汀和泰欣生三个。利卡汀是由第四军医大学和成都华神集团研发的，2005年获得新药证书，2007年上市，这个抗体的轻、重链可变区基因序列以及抗原蛋白结构都是我们首次发现并确定的，也是我国唯一具有自主知识产权全新靶点的抗体药物；唯美生，2006年上市，主要用于治疗肺癌；泰欣生是中国与古巴合作研发的新药，是表皮生长因子受体单克隆抗体，用于头颈部肿瘤，2008年上市；抗体类融合蛋白的研发也有较大进展，益赛普于2005年上市，是TNFR-Fc融合蛋白；还有复明肽，是血管内皮细胞生长因子1和2的重组融合蛋白，治疗老年性黄斑变性，现在已进入Ⅲ期临床研究；此外，我国基因工程疫苗的研制也取得了长足的进步，第三军医大学研制的口服重组幽门螺杆菌疫苗2009年获得了新药证书。
筛选和确定新的药物靶点，是抗体药物研制开发的基本环节。FDA批准的26个抗体药物只有12个靶点，比如EGFR、VEGF等，我国批准的抗体药物的靶点也只有5个，利卡汀的靶点是第四军医大学确认的，国际上还没有同类药物上市。
记者：未来抗体药物的市场需求究竟有多大空间？这次研讨会重点讨论的是关键技术，请您给读者概括介绍一下抗体药物产业化过程中的重点技术也就是哺乳动物细胞大规模培养技术吧，究竟有多大难度？我国在产业化生产方面与国际水平相比还有多大差距？
陈志南：好的。总体来说抗体的市场需求是巨大的，从2002年的1000公斤，到2006年的6000公斤，但是全球生产能力只有4000公斤，所以还有很大的空间。
抗体药物生产，目前最主要的方式是哺乳动物细胞的大规模培养。随后的生产方式如转基因动物或植物将是生物技术药物生产方式的重要补充和发展。哺乳动物细胞大规模培养和表达，对于生产抗体类蛋白质药物具有明显优势，一是活性高、稳定性好，是最重要的表达系统，占生物技术药物
生产方式的70%以上，市场份额产过65%，能够保证产品中二硫键多等复杂结构蛋白的活性；二是效率高、成本低，能够提升生物技术药物的创新能力和竞争力。所以这是当今生物技术药物生产的主流方式，基因工程疫苗生产也逐渐向动物细胞发酵的方向发展。
不过，我国目前的现状与国际水平相比还有一定差距。哺乳动物细胞表达生物技术产品的两个主要生产工艺是流加和灌流工艺。流加工艺在我国目前生产最大规模为500～750升，国际上生产规模早已超过10000升；灌流技术我国只能达到5 0～75升，国际上如Bayer公司为代表的生产规模已超过200升。从表达产量分析，我国现有技术水平大概在0.2~1克/升，而国际上一般都在1~2克以上。但是，前景是令人鼓舞的。我国上海和江苏都在建设3 000升规模的动物细胞大规模发酵产业化基地。
细胞培养技术分为两大类，固定培养和悬浮培养。从有血清到无血清、从贴壁到悬浮需要进行驯化。近年，基因工程疫苗已从细胞微载体培养及固定化培养开始，步入哺乳动物细胞大规模发酵生产方式。
综上所述，我们在上、中游技术上并不落后，是紧跟的，但在下游技术特别是一些大规模生产技术、表达体系及工程细胞系构建等方面差距比较大，值得重视。
记者：听了您的介绍，感觉我国生物技术药物的开发任重而道远，前途光明，但同时也有较大困难。
陈志南：是啊。我国已经具备了向医药大国和强国迈进的基础，但目前毕竟我国生物技术产品销售额只有400亿人民币，与国际发达国家差距还较大。全球制药大企业现在都在进行生物技术药物的研发，我们的企业和院校都应朝着这方面努力。预计到2010年我国医药产业将跃居第5位。生物技术药物进入国际强国也不再是梦想。
记者：非常感谢陈院士用大量的事实为我们概括了国内外生物医药产业发展的现状，同时也为我们描绘了未来的美好远景，用一句话来结尾，那就是：继续走自主发展之路，用数字来见证未来。感谢陈院士接受我们的采访。
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人物简介：
陈志南，毕业于第四军医大学，博士学位，博士生导师。历任第四军医大学病理学教研室讲师、副教授、教授，现任第四军医大学细胞工程研究中心、细胞生物学教研室、细胞生物学国家重点学科主任、教授。兼任中国细胞生物学会第八、第九届常务理事、细胞工程与转基因生物分会会长，中国抗癌协会第六届常务理事、肿瘤标志专业委员会主任委员，中国药学会生化与生物技术药物专业委员会副主任委员，军队医学科学技术委员会第六、第七届委员、国家药典委员会第九届委员、陕西省细胞生物学会第一届理事长、国家"863"计划"十五"主题专家、"十一五"重大项目总体专家组组长。2002年获"全国高等院校优秀骨干教师"称号，2004年获军队院校育才奖"金奖"，2005年获学校首届"华山杯"专业技术贡献奖，2006年被评为解放军总后勤部"科技金星"并获解放军"杰出专业技术人才奖"，同年被评为首届陕西省优秀科技工作者，2007年当选为中国工程院院士。
陈志南教授自1982年以来，一直从事抗体靶向药物的研究工作，从单抗制备、中试放大、新药申报、抗原分析、靶点确定、临床研究和产品GMP论证，历经25年，于2007年5月成功上市了我国自主研发的国家生物制品一类新靶点肝癌靶向药物："碘[131I]美妥昔单抗注射液"——"利卡汀"，实现了该抗体药物的产业化。该新药临床控制率（CR+PR+MR+SD）86.3%，临床有效率（CR+PR+MR）27.40%，临床缓解率（CR+PR）8.22%，24个月的生存率43.51%，32个月的生存率31.03%，中位生存时间20个月，显示了较好的疗效及安全性。同时获得一批具有自主知识产权的单抗，并克隆了HAb18单抗轻、重链可变区基因，构建了系列人源化工程抗体；先后建立了原核蛋白可溶性表达、原核蛋白包涵体表达及柱上复性、真核蛋白表达等技术，获得HAb18G/CD147分子胞外段高纯度样品及其晶体，首次成功解析了该晶体结构（国家发明专利200710018514.X，蛋白结构数据库（PDB）ID 3B5H），并确定了该分子的癌组织谱及新药靶点；成果已在全国17家三级甲等医院推广使用。陈志南教授2001年创建了国家级细胞工程中试基地，建立了动物细胞5L-300L大规模培养中试技术平台，抗体产量达到国际同类先进水平，已通过国家科技部验收；2006年开始与企业合作组建3000L规模的工程细胞产业化技术平台；为9个院校和科研单位、企业培训了48名高级工程技术人员，为我国生物技术产业的发展作出了贡献。近年来牵头完成国家重大科技专项、国家863计划、国家自然科学基金重点课题等国家重点、重大项目5项，目前承担国家973前期专项1项（首席协调人）、国家基础条件平台建设项目1项、国际合作项目1项。发表SCI论文45篇，其中10.446的1篇，4~7的9篇；主编《重组抗体》、《细胞工程》等国家级规划教材及专著4部；获国家发明专利授权11项，软件著作权2项；以第一完成人获国家科技进步二等奖、陕西省科学技术一等奖、军队科技进步一等奖各1项。
《中国医药技术经济与管理》杂志：
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