发改委:生物制品制造业发展概况

血液制品生产概况

世界血浆蛋白治疗协会PPTA属下MRB机构的数据表明，全球最早的血液制品行业有102家企业，随着世界范围内陆续发生血液制品安全事件后，各国政府加强了监管，加上企业的兼并重组行动升级，目前全球仅剩下不到20家企业（不含中国），其中美国5家，欧洲8家，而且CSL贝林、百特（Baxter）、拜耳、基立福（Grifls）、奥克特砝玛(Octophama)几家大型企业的产品就占据了血液制品市场份额的80—85%，余下的企业仅占14-20%并向疫苗等行业挺进，例如2004年澳大利亚CSL、美国百特、基立福、奥地利奥克特砝玛的投浆量分别为5500吨、4000吨、2500吨和1850吨。今后国外血液制品行业集中度将更为凸显。国际血液制品巨头企业能从血清中提取20多种蛋白因子，而且一般人血白蛋白ALB只占15%的份额，免疫球蛋白制剂占30%，凝血因子制剂占30%，特异因子蛋白占17%。而美国整个市场的销售结构比例更为明显，免疫球蛋白制剂几乎占了49%的份额。

我国血液制剂生产始于20世纪50年代，最早的生产单位主要卫生部直属的上海、北京等六大生物制品研究所，其后逐渐发展到医科院输血研究所及一些大城市的中心血站，大军区所属血战等。由于原料的特殊性，血液制品存在传播血源性疾病的风险，所以国家对其监管比其他药品更为严格，我国从2001年起就不再审批新的生产企业，超采、频采已基本杜绝，由此全行业采浆量大幅下滑。

表2 国内主要血液制品品种一览表

 资料来源：根据中国医药经济信息网药品数据库和国家药品监督管理局网站数据库整理

与国外同行相比我国血液制品企业生产规模普遍较小，年处理血浆量在100吨以上的有十余家，总体研发能力不足，血浆综合利用程度不高，生产成本较高，产品结构相对单一，大多数企业只能生产以白蛋白和丙种球蛋白为主导的3-5种产品。即使是规模较大的几家龙头企业，也只能提取6-8种，与国际巨头的20余种还有很大差距。 由于国家自1998年起要求所有的血液制品企业采用机采，使每吨白蛋白增加成本近一千万元。此类企业生存的关键在于采用新技术降低成本，通过技术创新，从血浆中分离更多药物蛋白以增加利润。在生产工艺方面，国内人血白蛋白和人血免疫球蛋白类制品全部采用低温乙醇法：20%以上生产单位用压滤法代替离心法进行液固分离，大大提高了制品（主要是人血白蛋白）的产量，并使生产工艺由离心分离的开放性操作改为压滤法的密闭性操作。为了提高血液制品安全性，国内所有的血液制品均按要求加入了一步或两步清除/灭活工艺。在产品质量方面，我国生产的人血白蛋白的质量达到了国际同类制品的水平；静脉注射用人血免疫球蛋白的IgG亚类齐全，Fc功能完整，免疫球蛋白部分质量指标（制品的纯度、单体和二聚体含量以及乙肝抗体含量）高于欧洲药典的标准。和国外血液制品企业相比，国内血液制品行业存在的主要问题是：生产企业多，但生产规模小；血液综合利用不够；在血液管理、加强血液制品安全性方面还有差距。

二 指标体系适用范围的界定(略)

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三 血液制品生产工艺

目前国际上大规模生产和推广应用的血液制品主要有三类：白蛋白制剂、免疫球蛋白制剂（包括肌注、静注和各种特异性免疫球蛋白）以及凝血因子制剂。白蛋白和免疫球蛋白制品主要是从健康人血浆中分离提纯，凝血因子制品有从健康人血浆中分离的，也有通过重组DNA技术制备的。

低温乙醇法是目前最常用的血浆蛋白分离方法。白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子VIII等多是用该方法分离提取的。在血液制品实际生产中要考虑以下原则：①分离过程中，被分离提纯的血浆蛋白尽可能地保留天然理化和生物学性质；②分离过程能够最大限度地避免或排除受病原微生物及其代谢产物的污染；③所采用的技术工艺要适应工业化规模生产，分离步骤力求简便，并要求低消耗、高产出；④从血浆中同时分离出多种蛋白质成分，符合血浆综合利用的原则。

血液制品的生产主要采用低温乙醇沉淀分离法并部分结合柱层析纯化的方法，我国的低温乙醇法已经走过了蛋白沉淀采用采用离心机分离到采用板框式压滤分离的历程。在1998年我国先从血液制品车间实施GMP认证，各生产厂家的生产车间第一次完成GMP的改造。

图1  主要血液制品生产流程图