nt color="#444444" style="font-family: 宋体; font-size: 9pt; line-height: 24px;">组合生物合成与天然产物药物湖南省工程研究中心主任、中南大学湘雅国际转化医学联合研究院院长、千人计划国家特聘专家段燕文教授和美国斯克里普斯研究所化学系和分子治疗系教授、天然产物分子库主任、千人计划国家特聘专家沈奔教授领导的团队一直致力于通过合成生物学和组合生物合成技术来获得抗癌药物博莱霉素的高效低毒新型活性衍生物，并开发成为新型抗肿瘤药物。经过多年不懈的努力，该研究团队在这一项目上获得了重大突破。nt>
nt color="#444444"> 博莱霉素（Bleomycin，BLM）是20世纪60年代从轮枝链霉菌（Streptomyces verticillus）的发酵产物中分离发现的一类糖肽类抗肿瘤抗生素，具有独特的分子结构和生物活性，能够选择性地引起单链和双链DNA的断裂从而抑制肿瘤细胞DNA合成和复制，因此自被发现后便因其强效的抗肿瘤活性迅速成为治疗多种肿瘤的有效药物。但是博莱霉素诱导的剂量依赖性肺纤维化以及一些肿瘤细胞逐渐形成的博莱霉素耐药性使其临床应用受到极大的限制。同时，其它具有相似结构的糖肽类博莱霉素族天然产物泰莱霉素（Tallysomycin，TLM）和佐伯霉素（Zorbamycin，ZBM）也因其较强的副作用而发展受限。nt>
nt color="#444444"> 研究团队在前期工作基础上，首先通过诱变育种和筛选获得了稳定生产佐伯霉素的原始生产菌株黄绿链霉菌（Streptomyces flavoviridis）SB9001，并从中克隆和鉴定了ZBM生物合成基因簇。从佐伯霉素的高产菌株SB9001出发，研究组应用基因重组技术将黄绿链霉菌SB9001中的zbmVIII基因完全失活后得到不生产佐伯霉素的突变株，同时构建包含完整BLM生物合成基因簇的人造细菌染色体（BAC）质粒，并将其转入黄绿链霉菌突变株中获得重组工程菌。最终在该重组工程菌获得了两种新型博莱霉素衍生物BLM Z和 6’-脱羟-BLM Z。通过结构对比和DNA裂解活性分析，研究人员发现博莱霉素族化合物（BLM, ZBM, TLM）的二糖结构部分在决定其相关的DNA裂解活性时起着至关重要的作用，ZBM的二糖结构可以明显地增强BLM的活性；同时，6’-脱羟-BLM Z是迄今为止发现的最有效的博莱霉素类似物，很有希望成为博莱霉素族化合物中的新一代抗癌药物。这一研究成果已于近日在线发表于国际化学领域最顶级杂志《美国化学会志》上（Journal of the American Chemical Society DOI:10.1021/ja3056535）。同时也揭示了通过合成生物学和组合生物合成技术来改造微生物并获得预计的博莱霉素新型活性衍生物的巨大潜能。nt>
nt color="#444444"> 文章发表后，很快被Chemical & Engineering News杂志做了题为Bleomycin Potency Boost（2012, 90(32): 35)亮点研究报道，认为“通过组合生物合成技术来调控微生物基因簇并获得设计的高效博莱霉素衍生物，将有助于开发通过减低用量来降低肺毒性的新型博莱霉素类抗肿瘤药物”。
以上研究工作得到了国家教育部、外专局111项目、科技部和卫生部重大专项，以及美国NIH的资助。nt>
nt color="#444444">段燕文(右)与沈奔nt>
