棘白菌素类药物通过非竞争性抑制β-(1,3)-D葡聚糖合成酶,干扰真菌细胞壁β-(1,3)-D葡聚糖合成,导致真菌细胞壁渗透性改变,细胞溶解死亡。目前,已上市的这类药物包括卡泊芬净(caspo fungin)、米卡芬净(mica fungin)、阿尼芬净(anidu lafungin)。
棘白菌素类药物均为天然或半合成的脂肽,均有两性分子的六肽环,连接脂类侧链。卡泊芬净是在Glarea lozoyensis发酵产物基础上合成的脂肽;米卡芬净是Coleoptioma empedri产物经酶解产生六肽后再连接上脂N-乙酰基侧链而形成的脂肽;阿尼芬净是在构巢曲霉发酵产物基础上的半合成脂肽, 其侧链为烷氧三苯基。
深部真菌感染是指除表皮、毛发、指甲以外, 真菌侵犯内脏皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的感染。其病源菌主要为念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属等。随着人口的老龄化、老年性疾病增多、器官移植及各种导管介入的广泛开展, 广谱抗生素、肾上腺皮质激素及免疫抑制剂的广泛应用等原因致使许多患者的免疫力下降, 机体微生物失衡。使得深部真菌感染的发病率呈逐年上升趋势。1998年美国住院化疗、器官移植、艾滋病等有250万人, 其中25%发生严重的真菌感染, 如曲霉病和念珠菌病死亡率分别超过65%和38%。而在我国,在急救中心发生的感染中真菌约占20% ,而如果对急救中心的重症患者和高危患者实施早期预防性抗真菌治疗临床有效性可达62%。
棘白菌素类药物对念珠菌属有杀菌作用,对曲霉菌属具有抑菌作用。临床上可作为念珠菌血症和侵入性念珠菌病的一线用药。卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净是三个全球制药巨头的独家品种,历年来为企业获得了可观的利润。据跨国公司业绩显示,卡泊芬净自上市以来每年为默沙东贡献约六亿美元左右的销售额。
美国感染病学会(IDSA)是国际感染病领域的权威学术组织之一,IDSA临床实践指南一直是临床医生正确合理选择抗感染药物的重要参考,受到了全球医生的广泛关注。2009年IDSA念珠菌治疗指南推荐卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净可用于治疗成人非中性粒细胞缺乏患者的念珠菌血症(A-I),卡泊芬净和米卡芬净可用于中性粒细胞缺乏患者的念珠菌血症(A-II),阿尼芬净可用于中性粒细胞减少患者的念珠菌血症(A-III),尤其是之前曾用唑类抗真菌或严重患者。
由于棘白菌素类不经细胞色素P450所代谢,也不是肠道和组织P-糖蛋白的底物,因而与其他药物的相互作用较少。因其临床应用时的良好表现,受到医务人员及患者的亲睐。中国是全球最大的新兴市场,各大企业的新产品进入国内的时间越来越快。
由于专利的问题,国内尚无企业生产此类药物,导致市场垄断、价格高企。米内网药品招投标数据显示,注射用卡泊芬净,规格50mg/70mg,价格分别为1878.93/2408.92元;注射用米卡芬净,规格50mg,价格570元。只有多些企业参与竞争,患者才能获得实惠。
默沙东卡泊芬净的最关键的化合物专利“氨杂环己肽化合物”于1994年3月10日向国家知识产权局提出申请,申请号为94191487.9,其摘要为“已发现某些氮杂环己肽化合物有卓越的抗菌能力,还叙述了它们的新颖的制备工艺”。此专利2014年即将到期,国内有些企业已经开始进行工艺及质量等方面的研究,谁会第一个向CDE提出申请,谁又会得到首仿药呢。