二十世纪生物医药领域获得巨大成功，人类在疾病的预防、治疗上出现突破性进展，过去许多人们谈之色变的疾病得到了有效的控制和治疗。人们在了解疾病的致病机理后，开始有针对性地、系统地进行药物研发，期待开发出专一性、低毒、高效的治疗药物。抗生素作为一类重要的医药产品，随着新的抗生素不断被发现和应用，许多传染性疾病，甚至癌症都得到了有效的控制和治疗，消灭了许多过去夺去无数人生命的可怕瘟疫。但是，这种局面由于耐药菌的出现而改变，目前医院里死亡的许多病人仍是由于细菌感染造成的，这些细菌当中的大多数已经属于耐药菌，而不再是普通的细刮11。随着高致病耐药菌，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRsP)等的不断出现，临床上对抗耐药菌新型抗生素的需求变得十分迫切。而被认为是防御许多严重革兰氏阳性菌感染最后防线的万古霉素，现在某些细菌对其也有高耐药性。细菌耐药性已成为21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病，因此对抗耐药病原菌新药物的研究开发成为近年来的热门课题。
1达托霉素概述
达托霉素(daptomycin)是由玫瑰孢链霉菌发酵产生的一种由一个十碳烷侧链与一个由13个氨基酸残基组成的环状p氨基酸肽链N.末端的色氨酸连接而成的酸性脂肽类抗生素，该菌种最早由Falcao deMor泌和Dailia Maia在1961年从土耳其舡arat山土样中分离筛选得到。玫瑰孢链霉菌在琼脂—葡萄糖平板培养基上产生表面光滑的灰白色孢子，同时可产生红色及浅棕色水溶性色烈4，51。80年代美国Lilly公司研究人员发现达托霉素并制成静脉针剂用于治疗革兰氏阳性菌感染。在80年代和90年代早期，进行了I期和II期试验，参与人员超过370名。试验发现达托霉素对皮肤和软组织感染，以及菌血症具有显著效果。
1.1达托霉素结构和性质
达托霉素的化学名为N.癸酰.L.色氨酰.L.天冬酰胺酰.L.天冬氨酰.L.苏氨酰甘氨酰.L.鸟氨酰.L.天冬氨酰.D.丙氨酰-L.天冬氨酰甘氨酰.D.丝氨酰-threo.3.甲基一L.谷氨酰.3-丙氨酸￡1.内酯，表观分子式为C72H10lNl7026，分子量1620.67，化学结构式如图1.1所示。其分子结构由一个十碳烷侧链与一个环状B氨基酸肽链N.末端的色氨酸连接而成，如图
1.2所示，这个环状的B氨基酸肽链也称为母核化合物A21978C110J。
达托霉素易溶于水，在碱性和pH大于3.5的酸性溶液中可以大量溶解；易溶于小分子有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；微溶于丙酮、氯仿。达托霉素的盐易溶于水和甲醇，但不溶于乙醇和丁醇。达托霉素在水溶液中极稳定，室温下能保存7天以上；当pH小于2或大于9时，达托霉素容易变性，当pH大于1l时，达托霉素在4小时内即可完全变性，以上变性均不可逆达托霉素的分子结构中既含有亲水性氨基酸，又含有脂链以及疏水性氨基酸，这就决定了其两亲性的生物学特性。达托霉素为酸性抗生素，在中性pH下分子带负电荷，因而具有很好的水溶性。同时，脂链和疏水性基团的存在，使达托霉素具有很好的脂溶性。达托霉素两亲性的物化性质，决定了其良好的抗菌效果，同时也为其利用反相液相色谱和离子交换技术等方法分离纯化提供了理论依据。
2达托霉素作用机理
达托霉素是一种钙离子依赖型抗生素，实验发现加钙离子的抑菌活性大于不加的对照组。以S.aureus209P为敏感菌，在加钙离子(2.5 mmol L/1)和不加钙离子的IS培养基上，加钙离子达托霉素的抑菌圈可增大l0 mm左右。达托霉素的作用机制与其它抗生素不一样。达托霉素不能透过细胞膜，在钙离子存在的条件下，达托霉素的亲脂基团结合到细菌细胞膜的磷脂层上，诱发膜蛋白发生低聚反应形成离子通道、膜孔或其它聚合结构，疏水性表面的暴露加速了膜蛋白的低聚反应，跨膜结构的形成破坏细胞膜的完整性，从而导致细胞内K+泄露和膜电位降低。膜电位的降低破坏了电化学梯度诱发的质子驱动力，抑制三磷酸腺苷合成，扰乱了细胞膜对氨基酸的转运，阻碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁酸脂质(L1A)的生物合成，最终导致细胞死亡。杨隽等根据达托霉素的作用机制和作用特点，以及L1A的生化特性，研究建立了以L1A为靶点的新抗筛选模型，以期筛选出具有高度选择性毒性、与已知糖肽类抗生素无交叉耐药性、可抑制细菌粘着的新抗生素。正因为达托霉素的特殊作用机制和作用特点，它不易引起和其它抗生素发生交叉耐药的问题。在体外，没有发现达托霉素对其它抗生素有不利的影响。
3达托霉素临床应用
达托霉素早在20世纪80年代就由Lilly公司研制并进行了l临床I期和II期试验。试验发现达托霉素对皮肤、软组织感染和菌血症的疗效满意。剂量的提高对感染性心内膜炎也有效。但其后观察到有轻度可逆性的骨骼、肌肉毒性使试验终止。1997年，Cubist公司又在菌血症和复杂的皮肤、软组织感染中进行了I期和II期临床试验。另外，正在计划对医院内革兰氏阳性菌引起的泌尿道感染进行I期临床试验。
在285名病人中达托霉素与传统疗法(D.内酰胺类、半合成青霉素类或万古霉素)以随机对照试验来评价临床疗效：在革兰氏阳性菌感染者中，给予达托霉素静脉滴注2 mg/ kg，频率为24 h×25 d；对革兰氏阳性菌的菌血症或心内膜炎的病人给予首剂达托霉素6 mg /kg的剂量静脉滴注，随后用达托霉素剂量3 mg /kg，频率为12 h×34 d的注射。在两组研究中，对达托霉素单独使用或与其它抗生素联用后与传统疗法的疗效进行比较，结果如下：
3.1皮肤和软组织感染
达托霉素最早由美国FDA批准用于治疗由革兰氏阳性菌引起的皮肤和软组织感染。达托霉素和传统疗法在皮肤和软组织感染的疗效上具有可比性。在可评估的病人中，达托霉素每24 h注射2 mg kgJ的剂量，临床有效率为96.6％(29/30)，传统疗法为94.9％(37/39)。达托霉素和传统疗法在临床反应和细菌学疗效具有良好的相关性，两者在细菌学中的“治愈”率分别为96.1％(25/26)和93.9％。
3.2菌血症
达托霉素每12 h注射3 mg k矿1的剂量，在89.5％(17/19)的菌血症病人中产生良好的临床和细菌学效果。而传统疗法的病人数过少，无法作有意义的评估。然而，较之菌血症传统疗法每24 h注射2 mg k岔1剂量的研究(良好的临床效果：94.9％、良好的细菌学效果：93.9％)表明达托霉素每12 h注射3 mg k菩1的剂量在菌血症治疗上与传统疗法同样有效。达托霉素对包括金葡菌在内的许多致病菌有效。
3.3其它感染
达托霉素每24 h注射2 mg/ kg的剂量对心内膜炎、化脓性关节炎、骨髓炎和肺炎等几乎未见良好的治疗效果。但当剂量达每12 h注射3 mg垤J时，其对于心内膜炎的疗效提高，其临床有效率为64.7％(1l/17)。细菌学清除率分别为：达托霉素疗法82.4％(14/17)；传统疗法70％(7/l0)。这些数据表明达托霉素在每12 h注射3 mg k91的剂量对上述感染同样有效。
3.4与氨基糖苷类的合用
达托霉素和氨基糖苷类同时使用并无害处而可能有益。临床同时应用达托霉素(2 mg/ kg)和妥布霉素(1 mg /kg)对两者的药物动力学无影响，这与在鼠中的研究是一致的。达托霉素2 mg k昏1与阿米卡星500 mg/1kg合用，未见血清浓度的相互影响。病人接受达托霉素单独治疗较达托霉素加氨基糖苷类(庆大霉素或妥布霉素)有类似的良好疗效。在一些病人中，尽管有高的氨基糖苷MIC值(如大于4 mg/ kg)，疗效仍好，提示致病菌对氨基糖苷类耐药而对于达托霉素敏感。达托霉素还表现出对氨基糖苷类的肾毒性有保护作用。鼠模型显示，在给予庆大霉素或妥布霉素时，达托霉素可减少肾功能和组织学的改变。每12 h给予达托霉素3 mg/ kg剂量的病人，在合用氨基糖苷类药物时未见肾毒性表现。
3.5不良反应
达托霉素在临床应用上最常见的不良反应是胃肠道反应，如便秘、恶心、呕吐、腹泻和皮疹等。如果患者过量使用达托霉素可能会出现肌肉疼痛和血清肌酸磷酸激酶升高，不良反应在中止用药后自行消失或部分逆转。进一步的不良反应包括，在大约4倍于产生肌病的剂量时出现轴突周围神经变性。另外，2010年7月美国F队宣布静脉注射用达托霉素可能引起嗜酸粒细胞性肺炎。
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