制药工业中抗生素的生产主要采用生物发酵法，而发酵液中的产物浓度很低，发酵液中有效成分的体积分数仅占总体积的0.1%～5%，甚至更低。其中含有大量的杂质，如菌丝体，残存可溶底物，中间代谢产物，发酵液预处理过程中加入的物质等。这些杂质在发酵液中的浓度往往超过目的产物的百倍、千倍、甚至万倍，而且很多代谢产物的物化性能和目的产物又非常接近 ［1］ 。要从发酵液中去掉这些杂质，制取高纯度的制药产品，发酵液的提取及精制显得非常重要。因为分离、纯化和浓缩部分在制药产品的总成本中占相当高的比例。传统的抗生素提炼工艺为:发酵液→过滤或离心分离→大孔树脂吸附→萃取→浓缩→脱色→结晶→干燥→产品。工艺过程比较繁琐，生产过程需消耗大量的溶媒，且浓缩时须对物料进行加热，容易引起药效下降。现采用膜分离设备可大大简化工艺流程，如下:发酵液→超滤→纳滤→脱色→微滤→结晶→干燥→产品 ［2］ 。应用现代分离、纯化和浓缩工艺是提高制药工业经济效益或减少投资的重要途径，膜分离过程通常在常温下操作，无相变，耗能低，分离纯度高，产品质量好，特别适用于制药工业中的热敏性物质。为了提高药品的收率和质量，采用先进的膜分离设备代替传统的分离技术。实验证明，膜分离装置在CPC-Na盐提取中的应用是成功的，取得了满意的效果。下面就膜分离设备在CPC-Na盐生产中的应用作详细阐述。
1 膜分离设备在CPC-Na盐提取中的应用
1.1 刚性高分子精密微孔膜过滤机的应用
1.1.1 原理 刚性高分子精密微孔过滤技术是以刚性烧结微孔PE管等几种高分子微孔管为过滤介质，根据不同过滤物料的特性与过滤要求组装成不同结构的过滤机，微滤膜的过滤精度达0.5μm，属于多孔膜，传递的推动力压差不超过0.2MPa，它具有以下几个优点:（1）所需传递压差低，能量消耗少;（2）过滤效率高，对水溶液0.5μm微粒，过滤效率可过99.9%;这类刚性微孔管的过滤机理，首先是吸附与孔架桥，逐渐转化为机械筛滤，过滤基本发生在表层或表面，因此过滤效率相当稳定;（3）因其基质材料为超高分子聚乙烯，化学性能优越，能耐酸、碱和大部分有机溶剂 ［3］。
1.1.2 工作流程 在CPC-Na盐生产过程中，应用刚性高分子精密微孔过滤对有机溶剂，纳滤浓缩前液体，结晶前液体的精密澄清过滤，效果较理想，其流程如图1。图1 微滤流程简图步骤:起动前准备→过滤→滤渣吹干→反吹卸渣→反洗再生→正洗清机器。
1.1.3 使用方法及注意事项 （1）过滤前准备:做好各项准备工作，检查所有管道、阀门及空压系统是否正常。（2）过滤:开启料泵，向微孔过滤机送料;开始时，过滤机内压力不应超过0.03Mpa，10min后，使其压力逐步达到正常工作压力，即0.2Mpa;严禁刚启动时使过滤机内压力达到此值，当机内压力达0.3Mpa时，过滤基本完成。此时关料阀，开启低压空气阀，继续过滤，直至吹干滤渣，过滤完成。（3）反吹卸渣及再生:打开反吹低压空气阀，进行卸渣，然后打开反洗自来水阀和排污阀，进行清洗再生，再生完毕，最后打开正洗自来水阀进行整机的清洗。
1.2 平板式超滤装置的应用
1.2.1 超滤是以压力差为推动力，利用高分子薄膜选择渗透性，在常温下依靠一定的压差和流速，使小于膜孔径的低分子量物质透过膜面使高分子物质被截留，实现物料的分离和提纯。截留分子量范围为1000～100万左右，而发酵液中的可溶液中的可溶性蛋白质分子量为几万至几十万，只要能正确选择适宜超滤膜就能有效地去除蛋白质 ［4］。
1.2.2 采用进口ultra-flo超滤膜直接处理CC-Na盐发酵液，结果收率和澄清度得到很大提高。下面是具体
流程，见图2。 图2 平板式超滤膜装置流程
1.2.3 操作要点及注意事项 （1）循环进水/排水;（2）组件排气，注意开阀时不能太快，大量空气进入组件将损坏膜，故半开阀可防止膜受损;（3）水通过组件循环，调出入口，出口阀达到理想的压力进料流率;（4）调整有关阀门，开始液的浓缩，注意平衡罐中的水面，防止空气进气系统中，检查记录重要的参数;（5）过滤完毕，膜需进行清洗，清洗步骤见表1;（6）关闭。表1 UF-100K-PSH清洗步骤 步骤 清洗剂 浓缩百分率（略）
1.3 纳滤膜装置的应用
1.3.1 纳滤膜技术是一种新型的膜分离技术，其分离范围介于超滤和反渗透间，其孔径范围在纳米级，分子量范围在200～1000之间。由于纳滤与反渗透相比，具有过程渗透压比，操作压力低，省能，并且有选择透过性 ［5］ 。采用滤膜装置后CPC-Na盐被截留下来，而部分无机盐和水透过，达到浓缩的目的。由于浓缩过程在常温下进行，避免了高温对物料有效成分的破坏和损失，产品质量得到有效保证。
1.3.3 下面是纳滤膜浓缩流程 见图3。 图3 纳滤膜装置流程
1.3.3 操作要点及注意事项 （1）浓缩前准备。做好各项准备工作，检查所有管道、阀门及仪表是否正常;（2）启动输液泵，对管路进行排气，等管路中没有空气时，启动高压泵工作;（3）高压泵出口阀的开启注意由小慢慢开大，严禁突然开大;（4）浓缩过程中，须注意检测透出液中有效成分含量，一旦达规定值，浓缩结束;（5）膜的清洗。
2 总结
在CPC-Na盐提取生产过程中应用高分子精密微孔过滤机，平板式超滤和纳滤膜装置取得了比较满意的效果。膜分离设备的应用解决了抗生素提取中物料提取和浓缩的难题，膜分离设备作为21世纪最为先进的分离设备之一，已成为现代制药工业技术革新的重要手段，在制药工业中的应用领域将不断深入和扩大。随着膜材料、膜组件和膜设备的不断改进，膜分离设备将在制药工业中扮演越来越重要的角色。
参考文献
1 谢全灵.膜分离技术在制药工业中的应用.膜科学与技术，2003，23（4）:8.
2 楼永通.膜技术在抗生素提炼中的应用.医药工程设计杂志，2000，21（6）:251-253.
3 宋显洪.可应用于制药生产的刚性高分子精密微孔过滤技术.医药工程设计杂志，2002，23（4）:32-41.
4 Morao A，Alves AMB，Cardoso JP.Ultration of demethylchortetraycline industrial fermentation.broths.Sep Purif technol，2001，22-23:459-466.
5 刘玉荣.用纳滤技术对染料溶液脱水除盐的研究.化工装备技术，2000，21（6）:9-14.
作者单位:315000浙江医药高等专科学校
