头孢菌素与青霉素同属β-内酰胺类抗生素(化学结构式如图1)，目前全世界上市的头孢菌素达50 余种，其抑菌原理是通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥作用，具有抗菌谱广、 抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、耐β内酰胺酶、低致敏、不良反应小等特点，深受医生和广大患者的喜欢。因此为了提高头孢类抗生索的前体头孢菌素C 产品的产量，对其发酵工艺的研究也在不断的发展。
图1 头孢菌素化学结构式
二、头孢菌素的种类及发展状况
头孢菌素产品分类方式复杂多样，主要有按给药途径分类，按结构分类、 按抗菌谱分类、按发展的代别分类。近年来，对于头孢菌素的研究、开发已明显趋缓，这主要由两方面反映出来：一是上市品种明显减少，1996年以后仅有两种上市品种；二是临床研究开发的品种明显减少，1993年在临床试验的有18种，而2000年仅4种。但相关研究、开发工作仍然在深入的进行，并且发现了许多新的化合物，经改造后可作为化疗剂，有的甚至已突破了抗菌感染的范围，据有蛋白酶抑制功效，最典型的代表是含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素的出现。其主要特征包括：对青霉素结合蛋白有高度亲和力；可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速结合到细胞周质并维持高浓度；具有较低的β-内酰胺酶亲和性和诱导性，对染色体介导的和部分粒质介导的β-内酰胺酶稳定等。因此寻找能抑制β-内酰胺酶生成的化合物，并设法和头孢菌素中适当的官能团结合，以制得既能杀菌又能抑制β-内酰胺酶破坏的新头孢菌素将是今后开发广谱、高效、长效头孢菌素的主要研究方向。
三、世界头孢菌素市场情况分析
自从1964年礼来公司上市第一个头孢菌素到现在，头孢菌素新品种纷纷进入临床，这为青霉素类抗生素耐药菌株所致的感染及院内感染提供了良好的抗菌品种。在国外，头孢菌素类抗生素约占抗感染药物销售总额的40%，某些国家甚至高于这一数值。从美国的销售情况来看，头孢菌素销售额以45%的比例高居抗菌药物市场首位。而日本厚生省统计的结果是，日本抗生素市场中头孢菌素销售
额占49.34%，口服头孢菌素占口服抗生素的45.2% ，注射用头孢菌素占注射用抗生素的53.9 % 。2002年全球畅销品牌排行榜中，头孢菌素占两名，分别是罗氏公司的头孢曲松和葛兰素公司的头孢呋肟。
在国内，中国医药商业协会对全国26 家大医药公司销售的1724种药品进行分类统计后发现，抗感染药物占全部药品销售金额的27.39%，其中头孢类抗生素占其中的36.84% ，占全部销售金额的10.29%。国内头孢菌素市场主要是以世界主要跨国制药公司的专利或是专有技术产品为主，仿制品为辅，国内产品与之相比，缺乏竞争力。目前国内头孢菌素原料药需求量年增长率为12%～15%，各生产厂家竞争激烈，因此作为原料的头孢菌素C(CPC)需求量也日见紧俏，CPC的生产能力就在竞争中起到了决定作用。国内头孢菌素市场正处在蓬勃发展时期，对头孢菌素的需求量也在不断增加，促进了国内头孢菌素产业的发展，使产量和品种都大幅增长。国内正在生产CPC和7-ACA的企业有：石家庄制药集团、哈药集团、山东鲁抗医药集团、华北制药集团等。同时，国家也制定相关的政策引导头孢菌素生产企业发展，如国家制定的“十五”医药科技发展规划中规定，国内头孢生产企业和研究机构应重点在以下三个方面重点投入：重点开发新的头孢品种；进一步提高头孢菌素母核7-ACA(7-氨基头孢烷酸)，7-ADCA的收率，改进工艺，降低成本，使之能与国外产品抗衡；积极开发新的中间体以替代头孢菌素C和7-ACA来生产下游产品。
四、头孢菌素C发酵工艺
头孢菌素C是丝状真菌--顶头孢霉菌的次级代谢产物，是顶头孢霉菌的初级代谢在特定条件下的继续与发展的产物，要提高 CPC的产量就必须从初级代谢着手。培养基中营养物质浓度合适时菌体才能生长良好，其中各种营养物质的浓度配比也直接影响菌体的生长繁殖和代谢水平。碳、 氮作为生命的基本营养元素，在顶头孢霉菌的生命代谢过程中是必不可少的，其比值对菌体的成长状况和代谢水平影响较大。
(1) 发酵培养基组成对CPC产量的影响
在选择CPC发酵培养基时应从以下几个方面考虑：原料价格低廉，质量稳定，易获得；必须提供顶头孢菌素生长以及发酵产CPC的基本营养成分；有利于提高培养基中的底物浓度，提高CPC合成速度，缩短发酵周期；提高原料利用率；尽量减少副产物的形成，最后便于下游CPC的分离纯化。
①碳源与发酵水平的关系
常用的碳源有糖类、油脂、有机酸和低碳醇。葡萄糖是碳源中最易利用的糖。
有效地提高培养基中葡萄糖的含量可加速菌体生长，但是含量增加到一定浓度则又会抑制次级代谢的正常进行，导致产量下降。因此通过优化顶头孢霉菌培养基中的碳源结构和含量，可以有效地加速菌体生长代谢速度，提高产能，从而降低生产成本。
②氮源对发酵水平的影响
氮源主要用来构成菌体细胞物质和产抗代谢物。氮源的选择不当，质量欠佳，浓度配比不合理，会严重影响发酵单位。在实际的头孢菌素的发酵生产过程中往往都以玉米浆作为主要氮源，但由于作为可被迅速利用氮源的玉米浆，总氮和氨基酸态氮含量较低、质量波动亦较大远远不能满足生产菌生长和头孢霉素生物合成的需要。而且经过长期考察，发现发酵起步单位波动比较大，pH值波动也较大，在生产控制上不能达到统一，经常出现pH值突然升高，工艺参数不稳定。因此，必须寻找质量稳定的有机氮源来替代玉米浆。安琪酵母股份有限公司的酵母浸出物产品(酵母浸粉或酵母浸膏)，质量稳定，营养丰富，总氮和氨基酸态氮含量较高，作为一种优质的有机营养源，可以替代玉米浆，满足头孢菌素发酵水平，明显的提高发酵单位，给客户带来更高的价值。
(2) 发酵操作条件对CPC产量的影响
除了培养基的组成外，发酵过程中采取的操作条件也会对CPC的产量产生影响。顶头孢菌素在工业生产培养基中主要呈现出两种形态：丝状和分节孢子， 菌丝会使发酵液粘度过高，不利于传质，传热。因此除了温度、pH、压力等参数外，搅拌对CPC的生产影响显著。在高剪切力强度作用下，菌体生长缓慢，菌丝干重较低，CO2的排出率和摄氧率都降低，分节孢子大量减少，CPC产量急剧下降，因此，高强度的搅拌不利于CPC发酵生产，而低强度的搅拌必然不利于传质传热和氧的溶解，从而最终影响CPC发酵产量。因此，在发酵过程控制发酵规模放大时要结合流体力学，生化反应动力学，细胞生长动力学来进行发酵工艺的优化。
五、结语
头孢类抗生素作为临床的常用药，竞争十分激烈，但发展前景依旧十分广阔。针对国外新抗生素研发，结合我国国情，不断开发，引进高效、长效 、广谱、耐酶为目标的新半合成抗生素，是使我国头孢菌素工业走上健康稳步发展道路的基本趋势。
头孢菌素C 发酵是一个受到各种代谢调控反应控制的异常复杂的生物合成过程，如何选择合适的发酵工艺控制策略来优化生产CPC的任务还是依旧任重而道远。
