代荣阳综述,陈 润1 ,周志远审校
(泸州医学院:生物化学教研室; 1 预防医学教研室,四川泸州 646000)
中图分类号 Q547 文献标识码 A 文章编号 1000 - 2669(2004) 1 - 083 - 02
人体内的多不饱和脂肪酸(PuFAs) 根据其不饱和双键的位置分为n - 3 型和n - 6 型,DHA(全顺式- 4 ,7 ,10 ,13 ,16 ,19 - 二十二碳六烯酸,22 :6n - 3) 和EPA(全顺式- 5 ,8 ,11 ,14 ,17 - 二十碳五烯酸,20 :5n - 3) 均属于n - 3 型PuFAs ,是人体所需必需脂肪酸α- 亚麻酸经脱饱和和碳链延长作用生成的两种重要代谢产物。在自然界,DHA、EPA 的两大主要来源是陆地植物和海洋生物,主要以甘油脂的形式存在于海产鱼贝类,尤其是鱼油[1 ] 。另外,绿叶蔬菜、陆地上的一些动物器官如脑、肝脏、肾上腺等也被证实含有一定量的DHA、EPA。近年研究发现许多微生物的脂质中也含有DHA 和EPA ,特别是一些低等真菌含量甚为丰富,利用其发酵生产DHA、EPA 替代鱼油资源具有广阔的前景。70 年代初,Dyerbery 等对格陵兰岛爱斯基摩人流行病学
调查发现,以狩猎为生,以食鱼及肉食为主的爱斯基摩人,虽然高热量、高脂肪、高胆固醇饮食,但冠心病、糖尿病等发病率及病死率却大大低于其他人群。经过一系列的调查研究发现,他们所食用的北极鱼类所富含的DHA、EPA 起了关键性保护作用。此后,人们给予DHA、EPA 很多的重视,尤其后来研究发现它们对动物和人的多个系统器官有促进作用之后,DHA、EPA 的生物医学功能成为医药和营养研究的热点之一。本文主要介绍DHA 和EPA 的抗炎及免疫调节作用,为进一步研究、利用DHA 和EPA 提供借鉴和帮助。
1 抗炎作用
调查发现爱斯基摩人很少患气管炎、风湿性关节炎等慢性疾病,用DHA 和EPA 喂养小鼠,其实验性炎症的水肿程度降低。曾有学者通过对动物和人体的研究[2 ] 观察到急性炎症的严重程度可因摄入富含EPA 的膳食而降低,摄入富含鱼油的膳食可致体内T 淋巴细胞增殖减少。有动物实验表明[1 ]鱼油可减轻急慢性炎症反应程度,但是具体起到这些生物学效应1 的DHA 和EPA 的标准还有待于进一步的研究。烷类及细胞活素是重要的炎症介质,许多抗炎药物有赖于DHA、EPA 起到抑制烷类及细胞活素的生成[3 ] , 故有应用EPA为抗炎药物的尝试,自20 世纪80 年代起,在治疗慢性炎症有效药物的研究工作中,鱼油及其DHA 和EPA 已逐渐得到重视,有关专家曾建议将阿司匹林、消炎痛一类的非甾体消炎药与EPA 合用治疗。已有临床试验表明[4 ,5 ] 风湿性
关节炎患者摄入含鱼肝油的抗炎症饮食可使关节肿胀程度显著降低,而摄入普通饮食者则无此变化。近年来医学工作者用n - 3 型PuFAs 防治某些炎性疾病,如类风湿性关节炎、牛皮癣和哮喘等,已取得良好的效果,此外对红斑狼疮也有一定的疗效[6 ] 。
2 免疫调节作用
n - 3 型PuFAs 具有极其有力的免疫调节活性,在n - 3型PuFAs 中EPA 和DHA 的生物学效应尤为显著[7 ] 。有实验提示[1 ] 鱼油具有免疫调节作用,富含EPA 和DHA 的鱼油可降低细胞免疫功能,增强自身免疫疾病动物模型抵抗内毒素的能力和延长移植器官的存活。还有实验表明[8 ,9 ] 脂肪酸的摄入对自体免疫疾病动物模型有极大的影响,这种影响作用取决于动物模型和摄入脂肪酸的种类及数量,富含EPA、DHA 的鱼油饮食可减轻自身抗体介导的疾病的严重程度和提高动物生存能力,而富含n - 6 型PuFAs 的亚油酸食物则增加疾病的严重程度。在实验诱导的T 细胞介导的自身免疫疾病中补充EPA、DHA 可加重疾病,n - 6 型PuFAs 则阻止或减轻疾病的严重化。先天性和后天性免疫均可被EPA、DHA 所影响,虽然EPA 和DHA 的某些免疫调节作用是通过调节烷类的量和种类而实现的,但可诱发烷类的独立作用机制而实现其免疫调节效应,它们的这些诱导效应可用于治疗某些免疫疾病[10 ] 。
长期坚持食用n - 3 型脂肪酸可抑制T细胞的自身激活或过度激活,这就解释了某些人炎性、免疫性疾病发生率下降的现象,故DHA、EPA 可用于健康人群以降低自体免疫性疾病的患病率[9 ] 。DHA 对控制人体变态反应有积极作用,补充鱼油对失调的免疫系统激活所致的急性、慢性疾病可能特别有利,某些临床研究表明DHA 和EPA 对风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克隆病等免疫性疾病只有较轻的治疗效果,但可以阻止疾病复发[9 ] ,还有些临床研究表明DHA 和EPA对牛皮癣、多发性硬化结节有疗效[7 ] 。较长期适量的DHA和EPA 可减慢甚至阻止IgA 肾病的进展,鱼油对进展期IgA肾病有治疗效果,有实验正在对鱼油和皮质类固醇对IgA 肾
病的疗效进行比较[9 ,11 ] 。近来有报道提示DHA 和EPA 对某些哮喘如儿童支气管哮喘有利,但是作用不明显[1。
3 抗炎及免疫调节机制
3. 1 通过影响花生四烯酸(AA) 的代谢而产生效应[3 ,7 ,8 ]
EPA 和AA 在进入细胞膜磷脂层后,通过环氧化酶、同分异构酶和脂氧合酶的作用分别生成不同的廿碳烷酸化合物,其中包括血栓素(TX) 、前列腺素( PG) 、前列环素( PGI) 、白三烯(LT) 等。由EPA 生成的TX3 、PG3 与LTB5 几乎无生理活性,而由AA 生成的TX2 、PG2 与LTB4 则有助炎作用和较强免疫调节功能。PG2 和LTB4 衍生于AA ,其在细胞内高水平的维持有赖于低水平的n - 3 型PuFAs (如DHA、EPA) 和高水平的n - 6 PuFAs ,EPA 可作为AA 转化为PG2 和LTB4 的竞争性抑制剂,减少PG2 和LTB4 的合成,增加PG3 和LTB5 的合成,从而起到抗炎和免疫调节作用[3 ] 。
3. 2 通过改变细胞膜磷脂的结构而产生效应[1 ,12 ]
炎症细胞和免疫细胞中的脂肪酸构成部分对饮食中脂肪酸的变化比较敏感(尤其对PuFAs 更为敏感) ,PG和LT 及其相关复合物是炎症反应的重要介质及重要的免疫调节物,进食鱼油可致EPA 部分置换细胞膜中所含的AA ,使细胞膜磷脂层中EPA 和AA 组成发生变化而影响细胞的功能,并且导致AA 起源的炎症介质的降低和免疫调节物的改变,从而起到抗炎和免疫调节作用。上述两条机制可能是我们目前所了解到的比较重要的机制[8 ,12 ] 。
3. 3 作用于某些炎症、免疫介质产生效应
鱼油可降低淋巴细胞的增殖、调节性T 细胞的细胞毒性、自然杀伤细胞(NK) 的活性、调节性巨噬细胞的细胞毒性、血小板活化因子( PAF) 的产生、抗原的表达和抑制单核细胞和嗜中性粒细胞趋化性[1 ,13 ,14 ] 。超氧基是吞噬细胞呼吸爆发系列酶促反应的主要产物,它对抗感染和增强机体免疫能力有重要意义,DHA、EPA 等PuFAs 能明显增强中性白细胞的超氧基释放,超氧基释放水平与PuFAs 浓度呈正相关。动物实验和人体研究表明DHA、EPA 能够抑制有丝分裂原对淋巴细胞增殖的刺激并降低淋巴细胞所产生的细胞活素[2 ,13 ]而产生抗炎及免疫调节功能。结合于磷脂的DHA 能抑制细胞磷脂酶A2 ,从而抑制PAF 的产生。有动物实验表
明亚麻子油(富含n - 3 型PuFAs) 和鱼油(富含DHA、EPA) 能够降低NK细胞的活性,经对照性试验表明在健康机体内,适量的EPA 可通过降低自然杀伤细胞的活性来调节免疫反应[14 ] 。
3. 4 通过非烷类变化机制而产生效应
其中包括作用于细胞内信号转导途径、调节转录因子的活性、作用于基因表达等机制[1 ,7 ,8 ] 。DHA、EPA 引起的细胞膜磷脂组成的改变将会影响细胞信号转导,尤其是表现在甘油三脂的产生及蛋白激酶C( PKC) 的激活方面。DHA、EPA还会通过PKC 和非PKC 途径抑制有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK) 的活化而干扰MAPK 信号转导途径[15 ] 。n - 3 型PuFAs在许多组织器官中表现出对基因表达的调控作用,最近有研究表明PuFAs 可通过异构调节元件结合蛋白系列因子来调节基因表达和蛋白水解酶的成熟[16 ] 。有实验表明鱼油可抑制细胞增殖的S 期,从而延长S 期来削弱某些细胞的生长繁殖,经鱼油处理过的细胞,其DNA 的复制起始位置出
现在远离ori - β的上游,即该研究同时表明n - 3 系PuFAs可影响DNA 的复制[17 ] 。
4 展 望
自从Dyerbery 等的开创性研究以来,科学工作者对n - 3型PuFAs 的许多生理调节功能及保健作用等方面做了大量的研究。最近20 多年的流行病学、临床及实验性研究证明n- 3 型PuFAs 是人体健康必要的脂肪酸,n - 3 型PuFAs 是必需营养素已得到国际上的普遍承认,将DHA 和EPA 应用于食品、药品及动物饲料具有广泛的前景,但是要合理食用DHA、EPA ,防止其氧化和过量。目前在全世界范围内正掀起对DHA、EPA 研究及应用热潮,许多学者正致力于研究更先进的办法来生产、DHA 和EPA。以DHA 和EPA 作为主体的药物品种、强化食品也逐渐增多。许多国家早已研制出强化DHA 奶粉,我国也有学者实验研制DHA 和EPA 的强化鸡蛋。n - 3 型PuFAs ,特别是EPA 和DHA 不仅用于心血管疾病的防治,也涉及了炎症、神经系统、免疫性病症和恶性肿瘤的控制,因此对n - 3 型PuFAs 的进一步研究和开发是很有必要的。
参 考 文 献
1. Calder PC. Immunoregulatory and anti - inflammatory effects of
n - 3 polyunsaturated fatty acids [J ] . Med Biol Res , 1998 ; 31
(4) : 467
2. Thies F , Nebe - von - Caron G, Powell JR , et al. Dietary
