重组人甲状旁腺激素（1-84）[英文名称：Recombinant human parathyroid hormone (1-84)]
一、项目简介
1、药物介绍
甲状旁腺激素是由甲状旁腺的主细胞分泌的，是调节骨细胞新陈代谢的重要因子。PTH主要是通过肠、肾和骨起作用。
天然甲状旁腺激素是由84个氨基酸组成的多肽，具有骨通话作用。甲状旁腺激素同受体结合以后，激活腺苷酸环化酶，催化cAMP生成；并可激活PLCβ-Ca2+-PKC信号转导途径。其激活腺苷酸环化酶主要与N端2个氨基酸和其与受体结合区、α螺旋结构的14-34位氨基酸相关。在啮齿类动物细胞中，激活PLCβ尚需29-32位氨基酸残基，甲状旁腺激素（1-84）产生骨同化作用同cAMP相关。它可刺激成骨细胞表达IGF1、IGFBP-5、VEGF和TGFβ。这些因子可刺激成骨细胞增殖，并促进其分化成为具有造骨功能的成骨细胞。同时，它还可通过抑制凋亡而延长成骨细胞的寿命。
药理剂量的甲状旁腺激素可用于治疗骨质疏松症。。比较研究表明，与目前临床应用的通过延缓骨质吸收而治疗骨质疏松的治疗方法相比，PTH的治疗能增加骨质疏松病人骨量、预防骨折发生。这对重度患者的治疗尤为有利。
2、立项依据
骨质疏松在常见病多发病中已跃居第七位。骨质疏松病人骨折发生的机率也大大增加。骨质疏松时容易发生骨折的部位是腕骨、椎骨和髋骨。世界范围内，100-200百万人有发生与骨质疏松相关骨折的危险。根据上海地区10429名60岁以上老人研究资料，骨折发生率为15.6%。因而，积极预防和治疗骨质疏松有重要意义。
骨质疏松的发病原因系由于骨吸收和形成失衡引起的，而妇女绝经后及男性性腺机能减退后激素的变化在发病中起重要作用。由于激素水平的变化，骨的丢失速度大于其形成速度，是引起骨钙减少而发生骨质疏松的重要原因。因而，增加骨形成和抑制骨吸收可有效防治骨质疏松。
早在1932年，即有学者发现小剂量、间断给予的PTH可以刺激成骨细胞数量增加和骨小梁形成。此后，PTH的这种骨同化作用在许多实验中均得以证实。采用生化合成的甲状旁腺素，在卵巢切除而诱发的大鼠骨质疏松模型上，发现其可增加骨形成、同时增加骨的机械应力。一系列的研究发现，PTH的骨同化作用是已知的具有骨同化作用的物质中最强的。
鉴于PTH的显著的骨同化作用，而生化合成成本高，难以满足需求。人们开始采用基因重组技术生产PTH。如美国Eli Lilly公司将PTH的1-34位氨基酸序列转入细菌而生产的 rhPTH-(1-34)（Forteo），用于治疗有骨折倾向的绝经后妇女骨质疏松及性腺机能减退男性的骨质疏松症，已于2002年11月26日经被FDA批准上市。
3、研发进展
已经完成全部临床前研究，正申请临床研究许可。
4. 拟申请适应症
目前拟拟申请适应症为妇女绝经后骨质疏松症。
根据同类制剂的国外研究情况，可以拓展的适应症有：(1)男性骨质疏松症，(2)促进骨折愈合，(3)甲状旁腺机能低下的替代治疗。
5. 特点及优势
5.1 具有显著的骨同化作用，可增加骨量。目前临床广泛应用的抗吸收治疗无此效应。因此，对重度骨质疏松症的治疗尤为有利。
5.2 副作用小于rhPTH(1-34)。rhPTH(1-84)人体内发挥生理作用的PTH氨基酸序列完全一致。在国外所进行的临床前研究中发现rhPTH(1-34)有致大鼠骨肉瘤样毒性，而rhPTH(1-84)的副作用则显著轻。在我们采用本制剂所进行的研究中，有同样发现。
5.3 拓展应用范围的空间较大。
6. 专利情况
我们已经就该制剂研究中的相关技术申请专利保护(00133573.1)，目前处于实质审查阶段。
二、市场分析
1、国内外研究现状
Eli Lilly公司生产的rhPTH-(1-34)，商品名ForteoTM ，已经被批准用于临床，治疗骨质疏松， 20μg/d S.C，每日1次，治疗时间在1年以上，由患者自己注射。已获FDA批准，
NPS/Allelis公司研制的rhPTH-(1-84) (Preos)，已经于2000年末开始III期临床试验，已经在美国和欧洲提出新药申请，预计将在近期内批准。
2、该药适应症市场分析
全球人口结构趋于老龄化，保健消费市场成人化比重将显著提升，而为这一市场群体量身定做的产品供给市场却少而又少。我国现患有骨质疏松者高达6000万人，却没有合适的药物可以选择。仅以其中严重骨质疏松病人500万计，将来1/5有经济实力使用PTH，以每针国产售价50元计，一个疗程用10针，则市场额度为5亿元人民币。
三、合作方式
项目转让或合作开发。
| 重组水蛭素（英文名称：Recombinant hirudin for injection） |
一、项目简介
1）药物介绍
水蛭素（hirudin）因最早从水蛭中分离得到而得名。天然水蛭素由65个氨基酸残基组成，分子量7000道尔顿。水蛭素存在十几种变异体，研究最多的为HV1、HV2和HV3。水蛭素能同凝血酶的催化中心及纤维蛋白原结合中心发生不可逆的结合，使凝血酶失活，为目前发现的最强有力的凝血酶抑制剂。此外还有很强的抗血栓作用，对多种实验性血栓模型有阻抑作用。水蛭素对于各种血栓疾病如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血、血栓静脉炎及冠状动脉血栓都有预防和治疗效果，尤其是静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管成形术后再栓塞；改善体外血液循环和血液透析过程，在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。
水蛭素目前已经开发成功的适应症为: 用于手术时防止深部静脉血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少症（HITII）和相关的血栓栓塞。
鉴于天然水蛭素来源有限，80年代后期，国内外都开始研究采用基因工程技术生产重组水蛭素，以满足药理及临床研究试验的需要。目前国外从事水蛭素基因工程研究开发的公司不下于11家。
2）立项依据
1.风险小：该药已先后在欧洲和美国上市，因此该产品在中国研制并获得新药证书和生产已无风险。
2.市场前景光明：临床疗效明显，副作用小，患者数量大。
3.成本低：用基因工程方法生产，可实现规模化生产,成本低廉。
4.主要的抗凝药肝素相比，具有一定的优点。
5.潜在适应症广。
3）研发进展
已经于2003年4月取得临床批件（批件号2003L01261）
在国家专利局申请专利情况：
00129747.3水蛭素基因hv2－47k及其合成与表达
成果技术指标：
我公司研制的水蛭素由HV2改造而来，以Lys代替第47位的Asn，利用嗜甲醇酵母表达系统表达，表达量2g/L，纯化后纯度95%以上（HPLC、SDS-PAGE），得率不低于30%，比活性不低于1.6Ｘ104ATU/mg，每支重组水蛭素效价为1.6×105ATU。
4）适应症及用途
肝素引起的血小板减少症II型（Heparin-induced thrombocytopenia Type II, HIT II 型）：1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan® (Lepirudin)在欧洲获准上市，98年5月获得美国FDA批准，用于肝素诱导的血小板减少性疾病病人的抗凝治疗。
预防选择性髋关节或膝关节置换术（elective hip and knee replacement surgery）后深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重组水蛭素Revasc®（Desirudin）在欧洲上市，用于手术时预防深部静脉血栓的形成。
上述两个产品试用于急性冠脉综合症（ACS）的多中心Ⅲ期临床试验结果表明，水蛭素可有效防治ACS降低死亡率。在国内心血管专家也认为这是水蛭素类药物的前景。
此外，水蛭素还在其他如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压、体外循环等适应症正在进行临床试验。
研究表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用，它能防止肿瘤细胞的转移，已证明有效的肿瘤有纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病细胞等。水蛭素配合化学治疗和放射治疗，可促进肿瘤中的血流从而增强疗效。此外，水蛭素还可用于凝血酶的研究及疾病的诊断。
二、市场分析
1）国外现状
1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan®率先在欧洲获准上市。HMR公司的年报反应出，98年及99年，Refludan分别取得了全球销量900万美元及1400万美元的良好业绩，年增长率达到43%，按照HMR公司的预计，对Refludan即将获批的新适应症：治疗不稳定性心绞痛的潜在销售额可达5亿德国马克。99年底HMR公司和Phone-Poulenc公司合并后组成Aventis公司，目前Refludan的销售权归属Aventis公司。
另一生产厂家瑞士Novatis公司，亦于1997年在欧洲上市了其重组水蛭素产品Revasc®。98年 ，Phone-Poulenc公司向它卖下了Revasc的全球销售权。目前尚未查得相关的销售数据，但据美国有关方面统计，目前凝血酶直接抑制剂仅在美国的销售额即达到1500万美元。
2）国内现状
水蛭素未进口，国内无行政保护。目前，国内可查的公开报道中，有两家作为一类新药开发，相对开发周期长，我公司作为二类新药开发，开发周期短，进度相对较快。
3）该药适应症潜在市场分析
肝素诱导的血小板减少症：接受肝素治疗5天以上的病人中有0.5～5%病人发生血小板减少症，美国2.8亿人口中每年有1200万左右的病人使用肝素，其中有约36万的病人产生HIT，约12万病人会导致血栓综合症，死亡人数高达36000左右；中国人口近13亿，而如血液透析、预防深部静脉血栓及不稳定心绞痛等抗凝治疗都要用到肝素，按如上比例，我国适合使用水蛭素的人群至少有28万人次。水蛭素已经被批准用于肝素诱发的血小板减少症。
预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成：据中国初步调查，类风湿关节炎发生率为0.3％，骨关节炎为3％。按13亿人口估算，上述两类关节炎病人分别有390万和3900万。按比例推算，中国可有110万至160万骨关节炎病人需要做人工关节手术。人工关节置换术在欧美十分提倡，1997年在仅2.6亿人口的美国实施全髋全膝置换术就达55万例。随着人的寿命的延长、社会的老龄化，骨性关节炎的发病率有逐年上升的趋势，其中有很大一部分患者的治疗要依赖于人工关节置换，我国虽然目前还未达到美国这么高的手术率，但随着人们对生活质量要求的不断提高，关节置换术的数量将逐年增加。而手术后深静脉血栓形成的发病率相当高，相比而言，欧美国家较高，我国的发病率近年有升高趋势。1996年，Nevelsteen等报道，未采取预防措施的大手术术后深静脉血栓形成并发率分别为：骨科50％、外科25％。根据英国1991～1992年的统计资料，髋关节置换术导致肺梗塞后的死亡率达到 42％，因此术前预防就更显重要了。据此，有关此项的潜在病人近百万。水蛭素在国外已被批准用于防止手术后深静脉血栓的形成。
不稳定型心绞痛：心绞痛发病率的人口资料主要是根据前瞻性流行病学的研究，并采用对研究组进行反复查而得到。对七国研究组(Seven Countries Studies cohorts)的十年随访发现，作为冠心病表现的不稳定型心绞痛，其40-50岁男性的平均年发病率为：日本、希腊、克罗地亚为0.1%，意大利、塞尔维亚、荷兰和美国为0.2%- 0.4%，芬兰为0.6%-1.1%，男性高于女性并随着年龄增高。而我国人口日趋老龄化，仅60岁以上人口就达到1.31亿。以此推算中国不稳定型心绞痛患者就超过一百万。国外已经就此疾病的水蛭素治疗进行了多中心的Ⅲb期临床试验，结果令人鼓舞。国内外的心血管专家都认为这是水蛭素类药物的另一个光明的应用前景。
国外正在进行新的临床新适应症如血液透析、体外循环等，市场前景就更为广阔。由于水蛭素的作用特点使其在不能应用肝素时显出了优势（如肝素过敏、ATⅢ缺乏）。
3）目前国内主要抗凝防栓药与重组水蛭素的比较
| 比较项目 |
肝素 |
低分子肝素 |
重组水蛭素治疗 |
| 机理 |
与抗凝血酶III结合 |
抑制Xa因子的活性 |
与凝血酶直接结合 |
| 使结合凝血酶失活 |
不能，只能灭活流动相凝血酶 |
不能，只能灭活流动相凝血酶 |
结合凝血酶及流动相凝血酶均能灭活 |
| 抑制纤维蛋白降解产物 |
不能 |
不能 |
能 |
| 引起血小板减少 |
会 |
有此可能 |
不会 |
| 实验室监测 |
要求高 |
要求高 |
要求低 |
| 与血浆蛋白结合 |
结合，抗凝效果难预测 |
结合，抗凝效果难预测 |
不结合，抗凝效果可预测 | 由上表可知，重组水蛭素不依赖于凝血酶III而发挥其抗凝作用，故重组水蛭素优于肝素之处在于它还适应于凝血酶III缺乏的病人。
三、产品优势
技术风险：该品国外已经上市,工艺简单,这方面没有风险。我们的重组水蛭素表达量为检索到的表达量之首；且后续纯化工艺简单、稳定，回收率在30%以上。
产品竞争风险：我们的重组水蛭素拥有独立自主的知识产权，业已申请两项国家专利，专利申请号为：00129747.3及01121593.3。第二项专利涉及重组水蛭素口服剂型的研制，大大拓宽了我们的重组水蛭素产品的市场。
四、水蛭素类药物的新进展
Bivalirudin（商品名Angiomax，生产商BenVenice）是人工合成的水蛭素C端20个氨基酸残基的肽，即决定水蛭素活性的氨基酸序列，已经被FDA批准用于血管成形术（PTCA）。预示着水蛭素类药物在心血管疾病防治中的应用前景，同时这些进展对国内批准水蛭素类药物的临床适应症也将有极积主动的意义。
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回复：
1. 我们现在转让水蛭素项目的临床批件，转让费为400万人民币
2. 我们已于2003年4月获得国家治疗用生物制品7类新药临床试验批件，现在着手一期临床实验
3. 已经完善了中试发酵和纯化工艺，并且其工艺完全适合产业化生产，
a1上游：表达载体构建方法新颖而独特，具有重大的创新；
a2发酵：工艺成熟稳定，原材料成本低，外源蛋白表达量高；
a3下游纯化：工艺成熟稳定，整个纯化过程成本低廉，回收率高；
a4发酵和纯化完全适合工业化生产
4. 我公司构建分泌型高表达量菌株，表达量达20000ATU/ml发酵液，且菌株传代稳定，保证了稳定高产的产业化要求；其次，由于我公司成功地解决了分泌型表达工艺中，水蛭素降解的问题，简化了纯化步骤，收率可达50%，因此解决了困绕蛋白质药物下游纯化普遍存在的成本问题，使每个剂量的成本低于5.0元，满足了产业化的要求
5. 在中试水平上我们的工艺较为成熟，生产难点是能否将中试水平的工艺进行放大。
6. 我们还没有和任何一家厂家进行合作，也未转让临床批件。
7. 水蛭素项目国内从事研究的有7-8家，其中获得临床批件的有4-5家。
不知道回答清楚您的问题没，如果还需要更为详细的资料，请与我们联系。
023-68603657 陈先生
