慢性病，尤其是血管疾病，是首要的导致致死、致残的原因。虽然目前脑卒中得到预防和治疗，但在发达国家中，仍是最大的致残原因。在一些发达国家中，一级预防得到了较好实施，但是在1/3的既往有脑卒中和短暂慢脑缺血发作(TIA)史的患者中，二级预防还未得到很好的实施。在中国的中老年人群中，脑血管病也是死亡和致残的主因，甚至相对于西方国家而言，致死率和致残率更高。如今，在中国约有700万脑血管病患者，其中70%为缺血性脑卒中。目前，明确既往有脑卒中史的患者在未来十年中，再次脑卒中的风险有43%。因此，面对如此高发病率，中国也应该和其他中低收入国家一起，开始评估预防脑血管疾病中的一些模式。在治疗脑卒中的指南中推荐所有有过一次急性缺血性脑卒中或TIA史的患者应该予以3种药物预防治疗：降血压、抗血小板聚集和他汀类药物。过去10年里，大量证据明确阐述了他汀类药物能很好改善缺血性脑卒中患者的预后。
一、他汀类药物的作用机制
他汀类药物是3羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，能降低胆固醇，改善动脉粥样硬化，减少心血管病发病率和病死率。他汀类药物减少内源性胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白(LDL)受体表达，使得LDL-C清除和摄取增加。机制是他汀类药物和HMG-CoA结构同源，后者竞争性的取代了酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径以达到抑制胆固醇合成的目的。还能减少肝脏储存，增加LDL受体合成。动物模型揭示了他汀类药物通过增加一氧化氮(NO)而增加脑血流、抗谷氨酸兴奋性毒性，使得血管和神经再生。更重要的是他汀类药物有多效性效应，能改善内皮功能，减轻炎症反应，增加血小板稳定性，抗血小板聚集。他汀类药物的多效性作用机制是通过抑制了类异戊二烯的中间物，阻断甲戊二羟酸途径和干扰小G蛋白功能。小G蛋白包括Ras、Rac1、RhoA，参与了血管相关的几个信号通路。这些通路调制活性氧(ROS)的生成：NADPH氧化酶(respiratory burst oxidase homologue,Rboh)和内皮素-1降低内皮一氧化氮合酶(eNOS)mRNA稳定性并解偶联；也调节血管紧张素1受体基因表达。他汀类药物激活PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)/Akt信号来发挥NO生物利用度的附加效应，增大eNOS磷酸化作用，减少内皮素-1。这使得ROS和NO的产生和利用发生变化，从而增加了血管舒张，促进血管再生，减少氧化应激和炎症反应。
二、他汀类药物的分类
目前市场上常见的他汀类化合物主要有：阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)，见表1。除了化学组成不同，分解代谢也多样化。阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀由细胞色素P450 3A4代谢；氟伐他汀和瑞舒伐他汀由细胞色素P450 2C9代谢；普伐他汀被硫酸盐降解。西立伐他汀(serivastatin)由于在2001年报道有致命性横纹肌溶解症，故已经退出市场。匹伐他汀(pitavastatin)由日本科学家在2003年合成，但目前只能在印度和韩国市场中见到。亲水性他汀(如瑞舒伐他汀、普伐他汀)主要是通过一种化学有机阴离子，运输多肽，被肝脏摄取。反之，亲脂性他汀可以在肝外细胞膜中被动扩散。这样，亲脂性他汀(如阿托伐他汀，辛伐他汀等)能更好的穿过血脑屏障，与中枢脑区相反应，影响交感、副交感神经系统的活动。这样亲脂性的他汀类药物持续的起到减少交感神经输出的作用，这种作用调节中枢脑区的氧化应激，影响了自主神经系统，减少ROS，增加NO产生，这与脑血管疾病的病死率有关。
三、近年来他汀类药物的相关研究
许多研究指出，在脑卒中发生前后使用他汀类药物，能降低病死率，改善长远期结局。缺血性脑卒中患者住院期间使用他汀类药物能降低一些复合结果的再发，包括脑卒中、缺血性心脏病和全因死亡，而缺血性脑卒中治疗过程中终止他汀类也会带来一些不良后果，如急性缺血性脑卒中发生后1年全因病死率会达到50%。
在多个观察到的流行病学研究中发现，血清中高水平的总胆固醇及LDL-C和脑卒中风险相关。在缺血性脑卒中发生后使用他汀药物可以减少风险。基于NCEP ATPⅢ，治疗血脂异常的主要目标是LDL-C，就目前所知的心血管风险因素[吸烟、高血压病，高密度脂蛋白(HDL-C) <40 mg?dL-1、男性<55岁或女性<65岁发生冠心病(CHD)]，还有CHD等危症[糖尿病、其他形式的动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、先天性肾上腺皮质增生(CAH)]，其中有0或1个风险因素的目标人群LDL-C而言<160 mg?dL-1，有2个风险因素的人群LDL-C降至130 mg?dL-1，那么10年心脑血管事件风险将会<20%。有CHD高危因素或者一个CHD等危症，或2个CHD风险因素的患者，由于10年风险将>20%，推荐LDL-C目标控制在100 mg?dL-1以下。
2006年的积极降低胆固醇预防卒中再发(SPARCL)研究中，通过对4 731例服用阿托伐他汀的患者检测LDL-C水平，平均随访4.9年，提示每日给予阿托伐他汀80 mg?d-1相对安慰剂组可全面降低16%的脑卒中再发，5年时间跨度的绝对风险降低2.2%，而动脉粥样硬化的相关获益更明显。降低50%LDL-C将降低31%的脑卒中风险，LDL-C <70 mg?dL-1和降低28%脑卒中风险相关。尽管可能的肝酶升高和肌病是他汀类药物的不良反应，但在临床中他汀类药物的显著风险获益还是被广为肯定。在最新的AHA/ASA指南中也推荐动脉粥样硬化缺血性脑卒中和TIA患者，如无CHD，将LDL-C降低50%或者目标降至70 mg?dL-1将获得最大效益。
2009年的他汀一级预防评估(JUPITER)研究中，选取一些LDL-C <130 mg?dL-1的患者(表面上看上去低风险的人群)，但这些人群的高敏C反应蛋白(hsCRP)较高(>2 mg?L-1)因此仍然存在高风险。在这个试验中使用瑞舒伐他汀20 mg?d-1后，LDL-C降低50%、hsCRP降低37%、脑卒中风险降低48%。
四、他汀类药物和颅内出血
流行病学和观察性试验都显示低胆固醇和出血性脑卒中有关系。SPARCL研究中出血性脑卒中的总发病率较低(1.8%)，试验显示阿托伐他汀降低21%致命、非致命脑卒中相关风险，但这种效应被增加出血风险所部分抵消，所以汇总后总降低脑卒中风险16%。使用Cox多变量回归分析，男性，高血压病，年龄和出血或小血管卒中是出血性脑卒中的相关独立风险因素。在治疗过程中，使用他汀类药物并未增加出血风险，相反，SPARCL试验反驳了既往几个心血管试验，随着LDL-C大幅下降，并未观察到颅内出血增加。
同时，越来越多证据显示在缺血性脑卒中和动脉瘤相关的蛛网膜下腔出血后使用他汀类药物可能获益。还有实验证明在自发性颅内出血(ICH)发生后短期内服用他汀类治疗，或之前服用过他汀类药物的患者，可能有较好的转归，降低了病死率。有试验发现在ICH发生后仍持续使用他汀类药物治疗可以和早期神经学改善有关，同时可降低6个月内的病死率。在出院病例中发现使用他汀类药物能降低美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)的评分，鉴于NIHSS>15分可能造成脑卒中发生后90 d内死亡风险升高，故建议在ICH发生后仍有必要继续服用他汀类药物。不少流行病学调查也发现总胆固醇水平和LDL-C较低和出血性脑卒中有关。虽然他汀类药物的确可能增加了颅内出血，但是确实降低了脑卒中的风险。目前没有证据提示服用他汀类药物治疗后，LDL-C水平与出血风险相关。因此，即使有可能发生颅内出血，但是正在服用他汀类药物治疗的脑卒中患者还是可以从中获益。
五、他汀类药物的不良反应及不耐受管理
他汀类药物虽然安全有效，但是仍然因为一些不良反应被患者擅自终止。他汀类药物对脂肪酸氧化有不利影响，降低肌膜胆固醇，消耗类异戊二烯，干扰钙稳态和脂类化合物代谢，导致自身免疫现象，增加细胞内脂质，使得线粒体功能失调，抑制辅酶Q和辅酶Q10的产生，导致一系列他汀类相关不良反应。他汀类药物也可能通过泛激素蛋白酶通道(UPP)的蛋白折叠破坏骨骼肌外膜。众所周知，肌细胞外膜主要由磷脂质组成，而在他汀类药物治疗过程中，对脂代谢的影响使得肌细胞凋落和修复平衡被破坏，使得肌肉反应应答受影响。在基因层面上，他汀类药物也导致人肌细胞的抗凋亡基因(Birc4)抑制，促凋亡基因(Cflar)激活。
有学者认为人体对他汀类药物所致肌病的易感性是由于基因因素。其中，主要的他汀类药物不良反应是与肌肉相关的并发症(肌痛，横纹肌溶解)、肝损伤、肾损伤(蛋白尿)、头痛、皮疹和胃肠道不适。对于年龄>80岁的患者来说，这些不良反应更明显，尤其是肝病和肌病、慢性肾功能不全合并糖尿病或高脂血症的患者，或者和他汀类同服的药物(贝特类，华法林，环孢霉素，大环内酯类，异搏定或胺碘酮等)，因为代谢的竞争而容易导致发生不良反应。目前看来，肌痛是导致他汀类药物不耐受的最主要因素。
目前的数据提示，每1×106张他汀类药物处方中才可见报道1.5例由于致命横纹肌溶解症导致的死亡病例。其他肌病相关的不适，包括肌肉抽搐和乏力，可伴随提示肌肉损伤的标志物——肌酸激酶(CK)升高。
管理他汀类药物不耐受的第一步策略是排除可能升高肌病/横纹肌溶解症或肝酶异常等风险的外界因素。其他策略是交替治疗，隔日服用非他汀降脂药物，降脂保健品和特殊药物疗法。
六、其他降脂药和脑卒中
他汀类药物外的其他降脂药还不能确定能降低脑卒中风险，比如Ezetimibe能降低LDL-C，但是还无法改善动脉粥样硬化。烟酸能升高LDL降低LDL-C，但目前还没有试验能证明临床预后。在流行病学研究中，三酰甘油一直是不被坚定认为与脑卒中有关，但是在心血管病预防中，贝特类药物仍然被认为是临床试验的目标。包括非诺贝特和吉非罗齐，都能降低LDL-C，三酰甘油，升高HDL-C，尤其吉非罗齐能减少心肌梗死的发生，但是在目前的一些meta分析中只能说他们在冠脉疾病中起到作用，而无证据明确表明能影响脑卒中。
七、目前他汀类药物的使用情况
SPARCL试验中提示，老年人相较于年轻人更需要他汀类药物治疗，但是效果往往不好，主要与年龄有关。65岁以上的患者罹患高血压病、颈动脉狭窄和有吸烟史较年轻人更常见，但是依从性又不佳，所以对脑卒中风险的降低程度也相对较差。研究证实，脑卒中患者的临床转归取决于脑卒中严重程度。小卒中的预后较好，FASTER试验研究了小卒中或TIA使用他汀类药物治疗后的临床效果，提示辛伐他汀对小卒中和TIA患者并未影响其病死率和功能转归。这可能是与小卒中本身的良好预后有关，因此服用他汀类药物已经很少能从中获益，以为本身较好的预后不可能再被改善了。
在中国，除了一些脑卒中高危人群有显著证据表明服用他汀类药物能获益，在其他缺血性脑卒中患者中，能使用他汀类药物进行二级预防的还很少。中国专家在2007年1月提出了共识，2010年2月发表了中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2012。他汀类药物治疗推荐目标LDL-C ﹤190 mg?dL-1，或者降低30%~40%。对于有多个风险因素的高危患者建议LDL-C ﹤70 mg?dL-1，或降低至少40%的LDL-C水平。
调查发现，有3/4动脉粥样硬化所致的缺血性脑卒中患者没有使用他汀类药物治疗；而在那些应用他汀类药物的患者中，相当一部分未从脑卒中一开始就服用，并且服用的剂量也不足以降低50%LDL-C水平，或者达到目标水平(﹤70 mg?dL-1)。为什么中国医生没有对那些患者推荐使用他汀类药物呢？可能是与大多数的临床研究针对于西方人群，而中国患者是否真的也能从中获益不得而知有关。又或者中国人的获益和西方人不相同？又或者中国人相对于西方人颅内出血的风险更高？又或者虽然出院后医生给予了他汀类药物处方，但是患者往往很难长期坚持？又或者医生对降低LDL-C的重要性知之甚少，只知道对于高胆固醇血症的患者予以降脂治疗？目前他汀类药物治疗的费用，至少在中国是不菲的。尽管如此，仍然看到他汀类药物的应用率每年正在增长，还是应归功于诸如SPARCL这样的大量证据和指南的更新起了积极的引导作用。他汀类药物治疗的大规模临床试验都证实是安全有效的。估计如果有80%的缺血性脑卒中患者服用他汀药物能降低LDL-C水平并达到SPARCL中推荐的目标，每年中国可以减少再发脑卒中13 000例。自从2006年的SPARCL试验后，越来越多患者接受他汀类药物治疗。在GWTG-Stroke研究中，他汀类药物处方量从2005年的75.7%增至2007年的83.5%。作为医生而言，严格遵循指南，提高对他汀类药物在预防脑卒中的作用机制认识，极为重要。因此，预防脑卒中还是有很长的路要走。
