β-烟酰胺核苷及其类似物和衍生物的合成和化学性质

 烟酰胺核苷（NR +）的β-异头形式是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）的前体，NAD +是一种氧化还原辅因子，在细胞代谢中发挥关键作用。最近，已经证明其氯化物盐（NR + Cl -）具有有益效果，现在NR + Cl -可作为膳食补充剂。NR +类似物和衍生物的合成和研究对揭示NR +在活细胞生化过程中的作用以及阐述下一代NR +具有重要意义。衍生物和结合物，以开发新的药物和食品补充剂候选人。该综述概述了合成方法，化学性质，以及对烟酰基核糖苷支架进行的结构和功能修饰。

关键词： 异构体; 糖基化; 同位素; isotopomeres; 烟酰胺核糖核苷

 

1-（β-D-呋喃核糖基）烟酰胺（也称为烟酰胺核糖核苷，NR +）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +，图1）的多种前体之一，是一种细胞内氧化还原辅助因子，是所有细胞生物化学的核心。 。与其磷酸化和还原形式不同，NAD +也是许多细胞内和细胞外酶的非氧化还原底物，参与细胞信号传导途径和调节翻译后蛋白质修饰事件[1-3]。在衰老和几种疾病模型的过程中，对NAD +池的需求远远超过其可用性[4-6]。而烟酸[7]和烟酰胺[8,9]是长期存在的维生素B3补充剂，已知可以恢复耗尽的NAD +水平[10-12]，最近才发现NR +及其磷酸化形式的烟酰胺单核苷酸（NMN）已经口服。 NAD +的 营养保健前体[13-16]。随后鉴定了使用这些核糖基化结构单元在人体中有效合成NAD +的生物合成途径。与其他核苷不同，核糖基化的烟酰胺显示出相对不稳定的糖苷键，这使得其合成和操作具有挑战性。然而，NR +的修改通过引入附属物和结构类似物的合成，为创造和开发可能刺激，抑制或干扰细胞中细胞过程的新型药物候选物开辟了许多可能性，其中代谢和细胞信号传导关键地依赖于持续供应的NAD +。由于NR +支架的商业性质和生理相关性，许多关于其合成的报道已经通过专利和以生物学为重点的出版物而不是标准化学出版物进行。本综述总结了在整个油田生成NR +，NMN及其衍生物时所研究的化学反应。

β-烟酰胺核糖苷的合成

大多数合成烟酰胺核糖体盐形式（NR + X -）的合成路线可分为两大类（图2）。一种是通过烟酰胺（Nam）或其类似物或衍生物A与过酰化（卤代）-D-呋喃核糖B之间的反应，产生酰化中间体C，随后转化为所需的NR + X -，另一种是通过缩合N - （2,4-二硝基苯基）-3-氨基甲酰基吡啶鎓盐D与D-呋喃核糖胺E的 衍生物[17,18]。到目前为止，第二种方法的开发性较低，适用性仍然有限，而合成效率，立体选择性和总产量方面的最有意义的发展与第一种方法有关。该方法，合成糖基化条件取决于糖组分的性质。这些条件不同，是否使用1-卤代-2,3,5-三-O-酰基 - 或1,2,3,5-四-O-酰基-D-呋喃核糖，因为完全酰化的呋喃核糖需要使用Friedel - 作为糖基化试剂活化的 - 催化剂。

如图2所示，化合物A和B之间的反应可能产生两种异头α-和β-形式的烟酰胺核糖苷。合成的立体化学结果（异头比）取决于糖B（α-或β-异头物）中离去基团X的性质和立体化学，取决于Nam中酰胺氮原子上取代基的性质，以及糖基化条件，如溶剂和温度。因为只有β +形式的NR +具有生物化学和药用相关性，任何有价值的合成NR +的方法应该提供高水平的β-立体选择性。首先将讨论基于Nam的糖基化的方法，然后回顾使用N - （2,4-二硝基苯基）-3-氨基甲酰基吡啶鎓盐和氨基糖前体完成的NR +合成。然后将在反应性和化学选择性的背景下讨论在NR +上获得磷酸化形式的方法。最后一节将讨论用于获取NR +和NMN 的酶促过程。

 

2.1。烟酰胺的糖基化

如上所述，Nam的糖基化可以通过使用卤代糖，即2,3,5-三-O-酰基-D-呋喃核糖基卤化物，或通过使用1,2,3,5-四-O-酰基来进行。 -D-ribofuranoses。后者完全酰化的糖需要不同的反应条件用于烟酰胺的糖基化。历史上，首先使用2,3,5-三-O-酰基-D-呋喃核糖基卤化物（所谓的卤素路线）并且首先考虑。

2.1.1。用2,3,5-三-O-酰基呋喃核糖基卤化物进行糖基化： Todd等人描述了关于烟酰胺核糖苷盐（NR + X -）的化学合成的第一项工作。[19,20] 1950-1957，基于Nam（1a）在无水乙腈中与2,3,5-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基溴的糖基化，得到三乙酰化溴化物盐，含2， 3,5-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基氯化物，得到三乙酰化氯化物盐或2,3,5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基氯，得到三苯甲酰化氯化物盐。卤代糖得自1,2,3,5-四-O- 乙酰基-D-β-呋喃核糖（2a）或1- O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-D-β-呋喃核糖（2b）[21]。合成两种吡啶鎓核糖苷异头物，当氯的形式的糖用作前体时，获得最佳的β/α-异头物立体选择性。因此，在0℃下，Nam（1a）和2,3,5-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基氯（3a）在乙腈中的反应产生主要为β-异头物形式的三乙酰化产物4a（-58.7）。 °）产率为62％，而苯甲酰化类似物4b（-44.0°）的产率较低，为40％（方案1））。然后在0℃下用干燥氨饱和的无水甲醇中的4a和4b中除去乙酰基和苯甲酰基保护基团，得到NR + Cl -（- 28.6°），收率良好。在[20]中没有报道酰化中间体4a和4b的异头纯度。然而，这些三酯必须含有一些α-异头物的混合物，如最终产物NR + Cl -的旋光性所证明。相应的烟酰胺单核苷酸（NMN）由NR + Cl 制备-通过在水/硝基甲烷溶液中用磷酰氯进行磷酸化。当其旋光测定（-24°），并与从NAD产生NMN的标准溶液+，得出的结论是，合成的NR +氯-由一个4：β-和α端基异构体（第1混合物方案1）[20,22]。